F01 dans le traitement du lupus érythémateux systémique réfractaire modéré à sévère

Critère d'intégration:

- Les participants doivent répondre à tous les critères d'inclusion suivants pour être inscrits à l'étude :

1. Âge ≥18 et ≤65 ans, sexe illimité.

2. Les sujets atteints de LED réfractaire modéré à sévère doivent répondre à tous les critères suivants :

   • Diagnostic du LED au moins 24 semaines avant le dépistage conformément aux critères de classification du LED de la Fédération européenne des sociétés de rhumatologie (EULAR)/American College of Rheumatology (ACR) 2019 lors du dépistage ;
   • Les candidats doivent répondre à l'un des critères suivants lors de la sélection : a. positif aux anticorps antinucléaires (ANA) ; b. Anticorps anti-ADNdb positif ; c. Anticorps anti-Smith positif ;
   • Score SLEDAI-2000 ≥ 8 au dépistage

3. Avoir reçu des doses standard adéquates de glucocorticoïdes, d'antipaludiques, d'immunosuppresseurs/immunomodulateurs et d'au moins un agent biologique pendant au moins 2 mois avant le dépistage, avec une dose stable > la maladie restant active après 2 semaines de traitement. Les glucocorticoïdes oraux doivent répondre aux exigences suivantes : 1) Prednisone (ou équivalent) ≥ 7,5 mg/jour et ≤ 60 mg/jour. 2) Lorsqu'ils sont utilisés en association avec des immunosuppresseurs et/ou des produits biologiques, il n'y a aucune exigence de dose quotidienne minimale pour les glucocorticoïdes. La routine sanguine dans les 7 jours suivant une chimiothérapie de conditionnement par trempage clair répond aux exigences suivantes :

   • Valeur absolue des neutrophiles (ANC) ≥ 1,5×109/L ;
   • Hémoglobine (Hb) ≥ 80 g/L ;
   • Numération plaquettaire (PLT) ≥ 50×109/L.

4. Fonction hépatique, rénale, pulmonaire et cardiaque adéquate, définie comme :

   1. ALT et AST sériques ≤ 2,5 fois la limite supérieure de la normale ;
   2. Bilirubine totale ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale, sauf pour les patients atteints du syndrome de Gilbert, où la bilirubine totale doit être ≤ 3,0 fois la limite supérieure de la normale ;
   3. clairance de la créatinine (estimée par la formule de Cockcroft Gault) (Annexe 1) ≥ 50 ml/min ;
   4. Saturation en oxygène ≥ 92 % dans des conditions non oxygénées sous ventilation intérieure ; Aucun épanchement pleural cliniquement significatif ;
   5. Fraction d'éjection ventriculaire gauche ≥ 50 % ; Échocardiographie pour confirmer l'absence d'épanchement péricardique ; Il n’y avait aucun résultat anormal cliniquement significatif sur l’ECG.
5. Les sujets recevant un traitement de soutien au facteur de croissance hématopoïétique, y compris l'érythropoïétine (EPO), le facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF), le facteur de stimulation des colonies de macrophages granulocytes (GM-CSF) et les agonistes plaquettaires (TPO), etc., doivent avoir un Écart de 2 semaines entre le dernier traitement de soutien aux facteurs de croissance et l'évaluation de la période de dépistage ; Les patients recevant des transfusions de produits sanguins doivent disposer d'au moins 1 semaine entre l'évaluation de dépistage des plaquettes et la dernière transfusion de plaquettes, et d'au moins 2 semaines entre l'évaluation de dépistage de l'hémoglobine et la dernière transfusion de globules rouges.
6. Pendant la période de dépistage, les femmes en âge de procréer doivent avoir un résultat de test de grossesse sérique négatif (les femmes qui ont été chirurgicalement stérilisées ou ménopausées depuis au moins 2 ans ne sont pas considérées comme en âge de procréer). Les sujets féminins en âge de procréer et les sujets masculins doivent utiliser une méthode de contraception très efficace tout au long de la période d'étude clinique et pendant 1 an après la dernière dose du traitement à l'étude ; Dans le même temps, il convient de s'engager à ne pas donner d'ovules (ovocytes, ovocytes)/sperme pour la procréation médicalement assistée dans l'année suivant le dernier traitement à l'étude.
7. Participez volontairement à des essais cliniques et signez un consentement éclairé.

Critère d'exclusion:

• Les sujets qui répondent à l'un des critères d'exclusion suivants ne seront pas admis à cette étude clinique :

  1. Allergies, hypersensibilité, intolérance ou contre-indications connues au F01 ou à tout ingrédient des médicaments pouvant être utilisés dans l'étude (y compris la fludarabine, le cyclophosphamide, le tocilizumab), ou les sujets ayant eu des réactions allergiques graves dans le passé.
  2. Néphrite lupique sévère (définie comme une protéine urinaire > 6 g/24 heures ou une créatinine sérique > 2,5 mg/dL) ou 221 μmol/L) dans les 3 mois précédant le dépistage, ou nécessitant une néphrite active avec des médicaments interdits par le protocole, ou nécessitant une hémodialyse ou un traitement par prednisone ≥ 100 mg/j ou glucocorticoïdes équivalents ≥ pendant 14 jours.
  3. Antécédents ou modifications pathologiques d'une maladie du système nerveux central cliniquement significative, y compris, mais sans s'y limiter, une encéphalopathie lupique, des convulsions, un accident vasculaire cérébral (ischémie/hémorragie), une démence, une maladie cérébelleuse, un syndrome d'encéphalopathie organique, une encéphalite, une vascularite du système nerveux central ou une maladie psychiatrique. .
  4. Combiné à des maladies pulmonaires graves, telles que l'hypertension pulmonaire avec classification fonctionnelle de l'Organisation mondiale de la santé ≥ niveau 3, nécessitant une oxygénothérapie avec un masque de stockage d'oxygène ou un ventilateur non invasif ou invasif pour faciliter la respiration lors du dépistage ;

  5. Fonction cardiovasculaire instable :

     1. Infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant le dépistage ;
     2. Angor instable dans les 3 mois précédant le dépistage ;
     3. Arythmies cardiaques incontrôlées et cliniquement significatives (par ex. tachycardie ventriculaire soutenue, fibrillation ventriculaire, torsades de pointes) ;
     4. Mobitz type II. bloc auriculo-ventriculaire du deuxième ou du troisième degré ;
     5. Insuffisance cardiaque congestive de classe ≥ 3 de la New York Cardiac Function Association ;
     6. Hypertension mal contrôlée (pression artérielle systolique > 160 mmHg et/ou pression artérielle diastolique > 100 mmHg) ou crise hypertensive ou encéphalopathie hypertensive concomitante ;
  6. Patients ayant des antécédents de tumeur maligne concomitante, y compris une polymyosite/dermatomyosite associée à une tumeur. Les patients atteints d'un cancer de la peau autre que le mélanome, d'un carcinome in situ du col de l'utérus, d'un cancer local de la prostate, d'un cancer de la vessie à un stade bas, d'un carcinome canalaire in situ ou des patients qui n'ont présenté aucun signe de récidive au cours des 2 dernières années et n'ont pas besoin de traitement sont exclus. .
  7. Infection bactérienne, virale, fongique, mycobactérienne active non contrôlée ou autres infections nécessitant un traitement avec des antibiotiques intraveineux, des médicaments antiviraux ou antifongiques dans les 14 jours précédant la chimiothérapie de conditionnement par trempage ; Cependant, ces médicaments peuvent être utilisés à des fins de traitement prophylactique (y compris par voie intraveineuse).
  8. Risque de tuberculose active lors du dépistage, indépendamment de l'achèvement d'un traitement adéquat, y compris la présence de signes ou symptômes de tuberculose active (tels que fièvre, toux, sueurs nocturnes et perte de poids) tels que jugés par l'investigateur lors du dépistage ; Imagerie thoracique (par exemple, radiographie pulmonaire, tomodensitométrie thoracique) documentée lors du dépistage ou à tout moment dans les 6 mois précédant le dépistage montrant une tuberculose active ; Preuve d'une infection tuberculeuse latente, telle qu'un test de libération d'interféron y positif, lors du dépistage.
  9. Infection active par le virus de l'hépatite B (VHB), le virus de l'hépatite C (VHC) lors du dépistage. Les sujets qui sont positifs pour l'AgHBs et/ou l'AbHBc positifs mais négatifs pour l'ADN du VHB, et/ou positifs pour l'AcVHC mais négatifs pour l'ARN du VHC sont autorisés à être recrutés (si le rapport du site comprend une plage de valeurs de référence, la limite supérieure de la normale pour le VHB -Les tests ADN et ARN-VHC sont basés sur les valeurs de test de chaque site, et les valeurs supérieures à la limite supérieure des valeurs de test sont définies comme « positives ». Si le rapport du site indique uniquement « négatif/positif », le positif est basé sur ; le résultat du rapport de test).
  10. Positivité connue des anticorps sériques contre le virus du VIH ou antécédents d'infection active par le VIH, ainsi que anticorps anti-syphilis positifs.

  11. A reçu les traitements suivants dans le délai prescrit avant la chimiothérapie de conditionnement par trempage :

      1. A reçu une greffe de cellules souches hématopoïétiques autologues/allogéniques dans les 3 mois ;
      2. A reçu une radiothérapie ultraviolette dans les 6 semaines ;
      3. A reçu un traitement macromoléculaire (à l'exclusion des anticorps monoclonaux anti-CD20) dans les 4 semaines ou 3 demi-vies (selon la période la plus longue) ; A reçu un traitement par anticorps monoclonaux anti-CD20 dans les 4 semaines ;
      4. A reçu un traitement ciblé par petites molécules dans un délai de 2 semaines ou de 3 demi-vies (selon la période la plus longue) ;
      5. Chirurgie majeure ou vaccination vivante dans les 4 semaines ;
      6. A reçu un traitement d'essai dans les 4 semaines (sauf dans le groupe témoin placebo définitif) ;
  12. Femmes enceintes ou allaitantes.
  13. Utilisation de médicaments/traitements concomitants expressément interdits par le protocole pendant la période de dépistage.
  14. Présence de toute maladie potentiellement mortelle, condition médicale ou dysfonctionnement du système organique qui, de l'avis de l'investigateur, peut affecter la sécurité du sujet ou la conformité à l'étude.