F01 в лечении рефрактерной системной красной волчанки средней и тяжелой степени тяжести

Критерии включения:

- Для участия в исследовании участники должны соответствовать всем следующим критериям включения:

1. Возраст ≥18 и ≤65 лет, пол не ограничен.

2. Субъекты с рефрактерной СКВ от умеренной до тяжелой степени должны соответствовать всем следующим критериям:

   • Диагноз СКВ не менее чем за 24 недели до скрининга в соответствии с классификационными критериями СКВ Европейской федерации ревматологических обществ (EULAR)/Американской коллегии ревматологов (ACR) 2019 при скрининге;
   • Кандидаты должны соответствовать одному из следующих критериев при отборе: a. положительный на антинуклеарные антитела (ANA); б. Положительное антитело против дцДНК; c. Положительное анти-Смит антитело;
   • Оценка SLEDAI-2000 ≥ 8 при скрининге

3. Получили адекватные стандартные дозы глюкокортикоидов, противомалярийных препаратов, иммунодепрессантов/иммуномодуляторов и по крайней мере одного биологического препарата в течение как минимум 2 месяцев до скрининга, при этом стабильная доза > заболевания остается активной после 2 недель лечения. Пероральные глюкокортикоиды должны соответствовать следующим требованиям: 1) Преднизолон (или его эквивалент) ≥ 7,5 мг/день и ≤ 60 мг/день. 2) При использовании в сочетании с иммунодепрессантами и/или биологическими препаратами минимальная суточная доза глюкокортикоидов не требуется. Обычный анализ крови в течение 7 дней после химиотерапии с пропиткой и кондиционированием отвечает следующим требованиям:

   • Абсолютное число нейтрофилов (ANC) ≥ 1,5×109/л;
   • Гемоглобин (Hb) ≥ 80 г/л;
   • Количество тромбоцитов (ПЛТ) ≥ 50×109/л.

4. Адекватная функция печени, почек, легких и сердца, определяемая как:

   1. Сывороточные АЛТ и АСТ в 2,5 раза превышают верхнюю границу нормы;
   2. Общий билирубин < 1,5 раза превышает верхнюю границу нормы, за исключением пациентов с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин должен быть < 3,0 раза выше верхней границы нормы;
   3. клиренс креатинина (оценивается по формуле Кокрофта-Голта) (приложение 1) ≥ 50 мл/мин;
   4. Насыщение кислородом ≥ 92% в бескислородных условиях при вентиляции помещения; Отсутствие клинически значимого плеврального выпота;
   5. Фракция выброса левого желудочка ≥ 50%; Эхокардиография для подтверждения отсутствия перикардиального выпота; Клинически значимых отклонений на ЭКГ не выявлено.
5. Субъекты, получающие поддерживающую терапию гематопоэтическими факторами роста, включая эритропоэтин (ЭПО), гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF), гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF) и агонисты тромбоцитов (ТПО) и т. д., должны иметь 2-недельный перерыв между последней поддерживающей терапией факторами роста и оценкой периода скрининга; У пациентов, получающих переливание продуктов крови, должно пройти не менее 1 недели между скрининговой оценкой тромбоцитов и последней трансфузией тромбоцитов и не менее 2 недель между скрининговой оценкой уровня гемоглобина и последней трансфузией эритроцитов.
6. В течение периода скрининга женщины с детородным потенциалом должны иметь отрицательный результат сывороточного теста на беременность (женщины, прошедшие хирургическую стерилизацию или находящиеся в постменопаузе в течение не менее 2 лет, считаются недетородными). Субъекты женского пола с детородным потенциалом и субъекты мужского пола должны использовать высокоэффективный метод контрацепции на протяжении всего периода клинического исследования и в течение 1 года после приема последней дозы исследуемого препарата; При этом следует взять на себя обязательство не сдавать яйцеклетки (ооциты, ооциты)/сперму для вспомогательных репродуктивных технологий в течение 1 года после последнего исследуемого лечения.
7. Добровольно участвовать в клинических исследованиях и подписывать информированное согласие.

Критерий исключения:

• Субъекты, соответствующие любому из следующих критериев исключения, не будут допущены к этому клиническому исследованию:

  1. Известная аллергия, гиперчувствительность, непереносимость или противопоказания к F01 или любому ингредиенту лекарств, которые могут использоваться в исследовании (включая флударабин, циклофосфамид, тоцилизумаб), или у субъектов, у которых в прошлом были тяжелые аллергические реакции.
  2. Тяжелый волчаночный нефрит (определяется как белок мочи >6 г/24 часа или креатинин сыворотки >2,5 мг/дл). или 221 мкмоль/л) в течение 3 месяцев до скрининга, или требующий активного нефрита с применением препаратов, запрещенных протоколом, или требующий гемодиализа или лечения преднизоном ≥100 мг/сут или эквивалентными глюкокортикоидами ≥ в течение 14 дней.
  3. Предыдущий анамнез или патологические изменения клинически значимого заболевания центральной нервной системы, включая, помимо прочего, волчаночную энцефалопатию, судороги, нарушение мозгового кровообращения (ишемия/кровоизлияние), деменцию, заболевание мозжечка, синдром органической энцефалопатии, энцефалит, васкулит центральной нервной системы или психиатрическое заболевание. .
  4. В сочетании с тяжелыми легочными заболеваниями, такими как легочная гипертензия с функциональной классификацией Всемирной организации здравоохранения ≥ уровня 3, требующая кислородной терапии с использованием кислородной маски или неинвазивной или инвазивной искусственной вентиляции легких для облегчения дыхания при скрининге;

  5. Нестабильная сердечно-сосудистая функция:

     1. Инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до скрининга;
     2. Нестабильная стенокардия в течение 3 мес до скрининга;
     3. Неконтролируемые клинически значимые нарушения сердечного ритма (например, устойчивая желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков, тахикардия-мерцание);
     4. Мобитц тип II. атриовентрикулярная блокада второй или третьей степени;
     5. Застойная сердечная недостаточность ≥ 3 класса Нью-Йоркской ассоциации кардиологов;
     6. Плохо контролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление > 160 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление > 100 мм рт. ст.) или сопутствующий гипертонический криз или гипертоническая энцефалопатия;
  6. Пациенты с сопутствующими злокачественными новообразованиями в анамнезе, включая опухолеассоциированный полимиозит/дерматомиозит. Пациенты с немеланомным раком кожи, карциномой шейки матки in situ, локальным раком простаты, раком мочевого пузыря низкой стадии, протоковой карциномой in situ или пациенты, у которых нет признаков рецидива в течение последних 2 лет и которые не нуждаются в лечении, исключаются. .
  7. Неконтролируемая активная бактериальная, вирусная, грибковая, микобактериальная инфекция или другие инфекции, требующие лечения внутривенными антибиотиками, противовирусными или противогрибковыми препаратами в течение 14 дней до проведения обильной кондиционирующей химиотерапии; Однако эти препараты можно использовать для профилактического лечения (в том числе внутривенно).
  8. Риск активного туберкулеза при скрининге, независимо от завершения адекватного лечения, включая наличие признаков или симптомов активного туберкулеза (таких как лихорадка, кашель, ночная потливость и потеря веса), по оценке исследователя при скрининге; Визуализация грудной клетки (например, рентгенография грудной клетки, КТ грудной клетки), документированная при скрининге или в любое время в течение 6 месяцев до скрининга, показывающая активный туберкулез; Признаки латентной туберкулезной инфекции, такие как положительный тест на высвобождение γ-интерферона при скрининге.
  9. Активная инфекция вируса гепатита B (HBV), вируса гепатита C (HCV) при скрининге. Допускаются к участию субъекты с положительным HBsAg и/или положительным HBcAb, но отрицательным по ДНК HBV, и/или положительным по HCVAb, но отрицательным по РНК HCV (если отчет учреждения включает диапазон референтных значений, верхний предел нормы для HBV - Тесты на ДНК и РНК ВГС основаны на тестовых значениях каждого сайта, и значения теста выше верхнего предела определяются как «положительные». Если в отчете сайта указано только «отрицательный/положительный», положительный результат основан на; результат протокола испытаний).
  10. Известная положительная реакция на антитела к вирусу ВИЧ в сыворотке крови или активная ВИЧ-инфекция в анамнезе, а также положительная реакция на антитела к сифилису.

  11. Перед проливной кондиционирующей химиотерапией прошли следующие курсы лечения в установленные сроки:

      1. Получил аутологичную/аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток в течение 3 месяцев;
      2. Получал ультрафиолетовую лучевую терапию в течение 6 недель;
      3. Получали макромолекулярную терапию (за исключением моноклональных антител против CD20) в течение 4 недель или 3 периодов полураспада (в зависимости от того, что дольше); Получал терапию моноклональными антителами против CD20 в течение 4 недель;
      4. Получали низкомолекулярную таргетную терапию в течение 2 недель или 3 периодов полураспада (в зависимости от того, что дольше);
      5. Крупная операция или живая вакцинация в течение 4 недель;
      6. Получили пробное лечение в течение 4 недель (за исключением окончательной контрольной группы плацебо);
  12. Беременные или кормящие женщины.
  13. Использование сопутствующих препаратов/сопутствующего лечения, прямо запрещенных протоколом, в период скрининга.
  14. Наличие любого опасного для жизни заболевания, состояния здоровья или дисфункции системы органов, которые, по мнению исследователя, могут повлиять на безопасность субъекта или соблюдение требований исследования.