F01 en el tratamiento del lupus eritematoso sistémico refractario de moderado a grave

Criterios de inclusión:

- Los participantes deben cumplir con todos los siguientes criterios de inclusión para inscribirse en el estudio:

1. Edad ≥18 y ≤65 años, sexo ilimitado.

2. Los sujetos con LES refractario de moderado a grave deben cumplir todos los criterios siguientes:

   • Diagnóstico de LES al menos 24 semanas antes de la selección de acuerdo con los criterios de clasificación de LES de la Federación Europea de Sociedades Reumatológicas (EULAR)/Colegio Americano de Reumatología (ACR) 2019 en la selección;
   • Los solicitantes deben cumplir uno de los siguientes criterios en la selección: a. positivo para anticuerpos antinucleares (ANA); b. Anticuerpo anti-ADNbc positivo; c. Anticuerpo anti-Smith positivo;
   • Puntuación SLEDAI-2000 ≥ 8 en el momento de la selección

3. Haber recibido dosis estándar adecuadas de glucocorticoides, antipalúdicos, inmunosupresores/inmunomoduladores y al menos un agente biológico durante al menos 2 meses antes del cribado, con una dosis estable > enfermedad que permanece activa después de 2 semanas de tratamiento. Los glucocorticoides orales deben cumplir los siguientes requisitos: 1) Prednisona (o equivalente) ≥ 7,5 mg/día y ≤ 60 mg/día. 2) Cuando se usa en combinación con inmunosupresores y/o productos biológicos, no existe un requisito de dosis mínima diaria de glucocorticoides. La rutina de sangre dentro de los 7 días posteriores a la quimioterapia acondicionadora de empapado transparente cumple con los siguientes requisitos:

   • Valor absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5×109/L;
   • Hemoglobina (Hb) ≥ 80 g/L;
   • Recuento de plaquetas (PLT) ≥ 50×109/L.

4. Función hepática, renal, pulmonar y cardíaca adecuada, definida como:

   1. ALT y AST séricos ≤ 2,5 veces el límite superior de lo normal;
   2. Bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior normal, excepto en pacientes con síndrome de Gilbert, donde la bilirrubina total debe ser ≤ 3,0 veces el límite superior normal;
   3. aclaramiento de creatinina (estimado mediante la fórmula de Cockcroft Gault) (Apéndice 1) ≥ 50 ml/min;
   4. Saturación de oxígeno ≥ 92% en condiciones no oxigenadas bajo ventilación interior; Sin derrame pleural clínicamente significativo;
   5. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≥ 50%; Ecocardiografía para confirmar la ausencia de derrame pericárdico; No hubo hallazgos anormales clínicamente significativos en el ECG.
5. Los sujetos que reciben terapia de apoyo con factor de crecimiento hematopoyético, incluida eritropoyetina (EPO), factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) y agonistas plaquetarios (TPO), etc., deben tener un Intervalo de 2 semanas entre la última terapia de apoyo con factor de crecimiento y la evaluación del período de detección; Los pacientes que reciben transfusiones de productos sanguíneos deben tener al menos 1 semana entre la evaluación de detección de plaquetas y la última transfusión de plaquetas, y al menos 2 semanas entre la evaluación de detección de hemoglobina y la última transfusión de glóbulos rojos.
6. Durante el período de selección, las mujeres en edad fértil deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero (las mujeres que han sido esterilizadas quirúrgicamente o posmenopáusicas durante al menos 2 años se consideran no en edad fértil). Las mujeres en edad fértil y los hombres deben utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz durante todo el período del estudio clínico y durante 1 año después de la última dosis del tratamiento del estudio; Al mismo tiempo, se deberá asumir el compromiso de no donar óvulos (óvulos, ovocitos)/espermatozoides para reproducción asistida en el plazo de 1 año desde el último tratamiento del estudio.
7. Participar voluntariamente en ensayos clínicos y firmar consentimiento informado.

Criterio de exclusión:

• Los sujetos que cumplan cualquiera de los siguientes criterios de exclusión no serán admitidos en este estudio clínico:

  1. Alergias, hipersensibilidad, intolerancia o contraindicaciones conocidas a F01 o cualquier ingrediente de los medicamentos que puedan usarse en el estudio (incluidos fludarabina, ciclofosfamida, tocilizumab), o sujetos que hayan tenido reacciones alérgicas graves en el pasado.
  2. Nefritis lúpica grave (definida como proteína en orina >6 g/24 horas o creatinina sérica >2,5 mg/dL o 221μmol/L) dentro de los 3 meses previos al cribado, o que requieran nefritis activa con fármacos prohibidos por el protocolo, o que requieran hemodiálisis o tratamiento con prednisona ≥100mg/d o glucocorticoides equivalentes ≥durante 14 días.
  3. Historia previa o cambios patológicos de enfermedad del sistema nervioso central clínicamente significativa, que incluyen, entre otros, encefalopatía lúpica, convulsiones, accidente cerebrovascular (isquemia/hemorragia), demencia, enfermedad cerebelosa, síndrome de encefalopatía orgánica, encefalitis, vasculitis del sistema nervioso central o enfermedad psiquiátrica. .
  4. Combinado con enfermedades pulmonares graves, como hipertensión pulmonar con clasificación funcional de la Organización Mundial de la Salud ≥ nivel 3, que requiere oxigenoterapia con una máscara de almacenamiento de oxígeno o un ventilador invasivo o no invasivo para ayudar a respirar en el momento del examen;

  5. Función cardiovascular inestable:

     1. Infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores a la selección;
     2. Angina inestable dentro de los 3 meses anteriores a la detección;
     3. Arritmias cardíacas no controladas y clínicamente significativas (p. ej., taquicardia ventricular sostenida, fibrilación ventricular, torsades de pointes);
     4. Mobitz tipo II. bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado;
     5. Insuficiencia cardíaca congestiva clase ≥ 3 de la Asociación de Función Cardíaca de Nueva York;
     6. Hipertensión mal controlada (presión arterial sistólica > 160 mmHg y/o presión arterial diastólica > 100 mmHg) o crisis hipertensiva concomitante o encefalopatía hipertensiva;
  6. Pacientes con antecedentes de neoplasia maligna concomitante, incluida polimiositis/dermatomiositis asociada a tumores. Se excluyen los pacientes con cáncer de piel no melanoma, carcinoma in situ de cuello uterino, cáncer de próstata local, cáncer de vejiga en estadio bajo, carcinoma ductal in situ o pacientes que no tienen evidencia de recurrencia en los últimos 2 años y no necesitan tratamiento. .
  7. Infección bacteriana, viral, fúngica o micobacteriana activa no controlada u otras infecciones que requieran tratamiento con antibióticos intravenosos, medicamentos antivirales o antimicóticos dentro de los 14 días anteriores a la quimioterapia acondicionadora por inmersión; Sin embargo, estos medicamentos pueden usarse como tratamiento profiláctico (incluido el uso intravenoso).
  8. Riesgo de tuberculosis activa en el momento del examen, independientemente de que se haya completado el tratamiento adecuado, incluida la presencia de signos o síntomas de tuberculosis activa (como fiebre, tos, sudores nocturnos y pérdida de peso) según lo juzgue el investigador en el momento del examen; Imágenes de tórax (p. ej., radiografía de tórax, tomografía computarizada de tórax) documentadas en el momento de la selección o en cualquier momento dentro de los 6 meses anteriores a la prueba que muestren tuberculosis activa; Evidencia de infección tuberculosa latente, como una prueba de liberación de interferón γ positiva, en el momento del cribado.
  9. Infección activa por el virus de la hepatitis B (VHB) y el virus de la hepatitis C (VHC) en el momento del cribado. Se permite la inscripción de sujetos que sean positivos para HBsAg y/o HBcAb positivos pero negativos para el ADN del VHB, y/o positivos para los HCVAb pero negativos para el ARN del VHC (si el informe del sitio incluye un rango de valores de referencia, el límite superior normal para el VHB -Las pruebas de ADN y VHC-ARN se basan en los valores de prueba de cada sitio, y superiores al límite superior de los valores de prueba se definen como "positivos" Si el informe del sitio solo muestra "negativo/positivo", el positivo se basa en; el resultado del informe de prueba).
  10. Positividad conocida de anticuerpos contra el virus del VIH en suero o antecedentes de infección activa por VIH, así como anticuerpos positivos contra la sífilis.

  11. Recibió los siguientes tratamientos dentro del plazo prescrito antes de la quimioterapia acondicionadora por inmersión:

      1. Recibió un trasplante autólogo/alogénico de células madre hematopoyéticas en un plazo de 3 meses;
      2. Recibió radioterapia ultravioleta dentro de las 6 semanas;
      3. Recibió terapia con macromoléculas (excluidos los anticuerpos monoclonales anti-CD20) dentro de las 4 semanas o 3 vidas medias (lo que sea más largo); Recibió terapia con anticuerpos monoclonales anti-CD20 en un plazo de 4 semanas;
      4. Recibió terapia dirigida a moléculas pequeñas dentro de 2 semanas o 3 vidas medias (lo que sea más largo);
      5. Cirugía mayor o vacunación viva dentro de las 4 semanas;
      6. Recibió un tratamiento de prueba dentro de las 4 semanas (excepto en el grupo de control definitivo con placebo);
  12. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
  13. Uso de medicamentos/tratamientos concomitantes expresamente prohibidos por el protocolo durante el periodo de cribado.
  14. Presencia de cualquier enfermedad, afección médica o disfunción de un sistema orgánico que ponga en peligro la vida y que, en opinión del investigador, pueda afectar la seguridad del sujeto o el cumplimiento del estudio.