Personalizovaná léčba refrakterního BPPV

1. NÁVRH STUDIE Toto je experimentální, multicentrická, otevřená, randomizovaná studie (využívající vyváženou blokovou randomizaci) se dvěma paralelními rameny. Studie se zaměřuje na pacienty s definitivní diagnózou BPPV refrakterního zadního polokruhového kanálu (BPPVp).

2. ÚČASTNÍCI STUDIA Období studia: Od 1. ledna 2024 do 31. prosince 2026. Studijní populace: Pacienti s diagnózou BPPV. Cílová populace: Jednotlivci >18 let, obou pohlaví, s diagnózou jednostranného refrakterního BPPVp, ze tří oblastí zdraví. Účastníci budou vybráni z pacientů navštěvujících otoneurologické oddělení otolaryngologických oddělení těchto tří areálů fakultních nemocnic.

   K potvrzení diagnózy a vyloučení dalších potenciálních příčin podstoupí všichni účastníci kompletní otoneurologické vyšetření, včetně:

   • Otoskopie.
   • Základní neurologické vyšetření.
   • Pozorování spontánního nystagmu (s fixací pohledu a bez ní).
   • Klinický impulsní test hlavy (vHIT), včetně video-asistovaného hodnocení.
   • Polohové testy (DHT, McClure test a hyperextenze hlavy) s videonystagmografickým záznamem.
   • Čistý tón audiometrie. V případech refrakterní BPPV (nedostatečné rozlišení po třech terapeutických manévrech) bude požadováno vyšetření vnitřních uší a zadní jámy lebeční magnetickou rezonancí, aby se vyloučily centrální neurologické příčiny.

3. RANDOMIZACE

   Předvýběrová návštěva (návštěva -1): Účastníci podstoupí komplexní vestibulární vyšetření k identifikaci kandidátů s refrakterním BPPVp. Budou zahrnuty následující testy:

   • Video-asistovaný hlavový impulzní test (vHIT) k posouzení jiných vestibulárních patologií.
   • Dix-Hallpike test (DHT) k potvrzení diagnózy BPPVp.
   • McClure test k vyloučení BPPV horizontálního kanálu.
   • Test hyperextenze hlavy k vyloučení BPPV horního kanálu.
   • Dizziness Handicap Inventory (DHI) dotazník přizpůsobený španělštině, hodnotící vnímané postižení způsobené závratí.

   U BPPV zadního kanálu bude v lékařském záznamu ověřeno, že byly provedeny tři repoziční manévry (Epley a/nebo Semont) bez vymizení příznaků.

   Způsobilým účastníkům bude poskytnuto podrobné vysvětlení cílů a postupů studie a obdrží schválený informační list pro pacienta (PIS), který poskytne informovaný souhlas.

4. PROCES RANDOMIZACE

   Návštěva 0 (randomizační návštěva): Po získání souhlasu budou účastníci randomizováni do jednoho z následujících ramen studie:

   • Kontrolní skupina: Účastníkům bude doporučeno provádět cvičení Brandt-Daroff doma dvakrát denně po dobu 8 týdnů. Bude také požadováno MRI vnitřního ucha a zadní jámy lebeční. Pokud jsou cvičení neúčinná, přemístění pomocí mechanizované židle se bude opakovat jednou za dva týdny, dokud symptomy nevymizí.

   • Studijní skupina: Účastníci budou provádět cvičení Brandt-Daroff doma dvakrát denně po dobu 8 týdnů. Bude provedeno MRI a na základě snímků bude vytvořen personalizovaný matematický model pro úpravu úhlů manévru přemístění. Pokud jsou cvičení neúčinná, bude personalizovaný manévr proveden pomocí mechanizované židle.

   Člen výzkumného týmu vygeneruje vyváženou blokovou randomizační sekvenci s velikostí bloku n=10.

5. SBĚR DAT

   I když jsou nutné průběžné návštěvy, následující studijní návštěvy budou provedeny podle protokolu (se záznamem dat):

   • Návštěva 1 (osm týdnů po zařazení):

     - Dix-Hallpikeův test (DHT) bude proveden s videonystagmografickým záznamem. Pokud je pozitivní:

     - V kontrolní skupině se bude opakovat konvenční Epleyho manévr pomocí mechanizované židle.

     • Ve studijní skupině bude proveden personalizovaný Epleyův manévr pomocí mechanizované židle.

   • Návštěva 2 (deset týdnů po zařazení):

     • DHT se bude opakovat s videonystagmografickým záznamem. Pokud je pozitivní:
     • V kontrolní skupině se bude opakovat konvenční Epleyho manévr pomocí mechanizované židle.
     • Ve studijní skupině bude personalizovaný Epleyův manévr opakován pomocí mechanizované židle.

   Tyto manévry (běžné pro kontrolní skupinu a personalizované pro studijní skupinu) se budou opakovat každé dva týdny až do vymizení příznaků (nebo maximálně 8 opakování).

   • Návštěva 3 (šest měsíců po zařazení):

   - Budou zaznamenány následující proměnné:

   - Výsledky Dix-Hallpike testu (DHT) (negativní nebo pozitivní).

   • Skóre Dizziness Handicap Inventory (DHI).
   • Počet konzultací nutných k vyřešení.

5. MATEMATICKÁ STUDIE Na základě MRI zobrazení bude rekonstruován 3D model postiženého membránového labyrintu. Bude provedena analýza rovin, na kterých polokruhové kanály spočívají, a geometrický model bude upraven pro následnou numerickou simulaci. Výpočtová studie, prováděná pomocí technik Computational Fluid Dynamics (CFD), bude zahrnovat kombinaci dynamiky endolymfy v labyrintu a dynamiky částic volných otolitů.

Matematicky budou Navier-Stokesovy rovnice spojeny s diskrétním modelem částic citlivým na gravitaci a síly tekutiny. To umožní určit rozložení rychlosti endolymfy, tlaky vyvíjené na stěny labyrintu, stejně jako načasování a polohy otolitů během personalizovaného Epleyho manévru.

6. ANALÝZA DAT Demografické údaje a charakteristiky pacientů budou popsány globálně a pomocí příslušných kovariát.

Průběžné výsledky budou shrnuty pomocí průměru, mediánu, směrodatné odchylky (SD) a mezikvartilového rozmezí (P25, P75). Pro kategorické výsledky bude uveden počet a procento pacientů v každé kategorii. Statistické analýzy budou založeny na úplném analytickém souboru (FAS), který zahrnuje všechny randomizované účastníky, kteří poskytli informovaný souhlas a splnili všechna zařazovací kritéria bez jakýchkoli vylučovacích kritérií.

7. OMEZENÍ STUDIE, ZKUŠENOST ÚDAJŮ A STRATEGIE ZMÍRNĚNÍ Navzdory tomu, že se jedná o otevřenou studii, potenciální zkreslení je minimální, protože manévry i hodnocení výsledku provádí stejná osoba. Primární výsledek (vymizení nystagmu) je objektivně hodnocen pomocí videonystagmografie, která nevyžaduje interpretaci hodnotitelem.

Během osmitýdenního cvičení Brandt-Daroff před personalizovaným manévrem existuje riziko, že pacient odpadne. Ke zmírnění tohoto rizika bude dodržování pacientů pečlivě sledováno a podporováno.

Vzhledem k tomu, že pacienti budou rekrutováni ze tří různých nemocnic, může v závislosti na hodnotiteli docházet k diagnostickým zkreslením. Všechny intervenční manévry (personalizované i konvenční) však budou prováděny v jediném centru, kde bude před intervencí provedeno diagnostické přehodnocení, aby se potvrdilo, že BPPV zůstává nevyřešen a postihuje výhradně zadní kanál.

8. VELIKOST VZORKU A METODIKA VÝPOČTU K odhadu velikosti vzorku vědci předpokládají, že přibližně 25 % pacientů s refrakterním BPPVp může být vyléčeno opakovanými manévry nebo Brandt-Daroffovým cvičením (kontrolní skupina). Významný rozdíl 50 % ve studijní skupině (tj. 75% míra účinnosti pro vyřešení symptomů) je považován za klinicky významný. S 95% úrovní spolehlivosti (1-α) a 95% statistickou silou pro dvoustranný test hypotéz je vyžadován vzorek o velikosti 23 účastníků na rameno. Odhadovaná celková velikost vzorku je tedy 46 jedinců, zvýšená na 54 (27 na skupinu), aby odpovídala 15% očekávané míře předčasného ukončení.