Персонализированное лечение рефрактерного ДППГ

1. ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ Это экспериментальное многоцентровое открытое рандомизированное исследование (с использованием сбалансированной блочной рандомизации) с двумя параллельными группами. Исследование нацелено на пациентов с окончательным диагнозом рефрактерного ДППГ заднего полукружного канала (ДППВп).

2. УЧАСТНИКИ ИССЛЕДОВАНИЯ Период исследования: с 1 января 2024 г. по 31 декабря 2026 г. Исследуемая популяция: пациенты с диагнозом ДППГ. Целевая группа населения: лица старше 18 лет обоего пола с диагнозом односторонняя рефрактерная ДППВп из трех областей здравоохранения. Участники будут выбраны из числа пациентов, посещающих отделения отоневрологии отоларингологических отделений трех университетских больничных комплексов.

   Чтобы подтвердить диагноз и исключить другие потенциальные причины, все участники пройдут полное отоневрологическое обследование, в том числе:

   • Отоскопия.
   • Базовое неврологическое обследование.
   • Наблюдение спонтанного нистагма (с фиксацией взгляда и без нее).
   • Клинический тест на импульс головы (vHIT), включая видеооценку.
   • Позиционные пробы (ДГТ, проба Мак-Клюра и гиперэкстензия головы) с видеонистагмографической записью.
   • Чистотональная аудиометрия. В случаях рефрактерного ДППГ (отсутствие разрешения после трех терапевтических манипуляций) потребуется магнитно-резонансная томография (МРТ) внутреннего уха и задней черепной ямки, чтобы исключить центральные неврологические причины.

3. РАНДОМИЗАЦИЯ

   Визит для предварительного отбора (Визит -1): Участники пройдут комплексное вестибулярное обследование для выявления кандидатов с рефрактерным ДППВп. Будут включены следующие тесты:

   • Видеоимпульсный тест головы (vHIT) для оценки других вестибулярных патологий.
   • Тест Дикса-Холлпайка (ДГТ) для подтверждения диагноза ДППВп.
   • Проба Мак-Клюра для исключения ДППГ горизонтального канала.
   • Тест на переразгибание головы для исключения ДППГ верхнего канала.
   • Анкета для определения инвалидности по головокружению (DHI), адаптированная к испанскому языку, позволяет оценить предполагаемую инвалидность из-за головокружения.

   При ДППГ заднего канала в медицинской карте будет подтверждено, что три маневра по репозиции (Эпли и/или Семонта) были выполнены без разрешения симптомов.

   Участникам, имеющим право на участие, будет предоставлено подробное объяснение целей и процедур исследования, а также утвержденный информационный листок для пациента (PIS) для предоставления информированного согласия.

4. ПРОЦЕСС РАНДОМИЗАЦИИ

   Визит 0 (рандомизационный визит): после получения согласия участники будут рандомизированы в одну из следующих групп исследования:

   • Контрольная группа: участникам будет рекомендовано выполнять упражнения Брандта-Дароффа дома два раза в день в течение 8 недель. Также потребуется МРТ внутреннего уха и задней черепной ямки. Если упражнения неэффективны, маневры по изменению положения с использованием механизированного кресла будут повторяться раз в две недели до исчезновения симптомов.

   • Исследовательская группа: Участники будут выполнять упражнения Брандта-Дароффа дома два раза в день в течение 8 недель. Будет проведено МРТ, и на основе изображений будет создана персонализированная математическая модель для изменения углов маневра репозиционирования. Если упражнения неэффективны, персонализированный маневр выполняется с использованием механизированного кресла.

   Сбалансированная последовательность рандомизации блоков с размером блока n=10 будет создана членом исследовательской группы.

5. СБОР ДАННЫХ

   Даже если необходимы промежуточные визиты, следующие ознакомительные визиты будут проведены в соответствии с протоколом (с записью данных):

   • Визит 1 (восемь недель после включения):

     - Тест Дикса-Холлпайка (DHT) будет выполняться с видеонистагмографической записью. Если положительный:

     - В контрольной группе будет повторен обычный маневр Эпли с использованием механизированного кресла.

     • В исследовательской группе персонализированный маневр Эпли будет выполняться с использованием механизированного кресла.

   • Визит 2 (через десять недель после включения):

     • ДГТ будет повторена с видеонистагмографической записью. Если положительный:
     • В контрольной группе будет повторен обычный маневр Эпли с использованием механизированного кресла.
     • В исследовательской группе персонализированный маневр Эпли будет повторен с использованием механизированного стула.

   Эти маневры (обычные для контрольной группы и персонализированные для исследуемой группы) будут повторяться каждые две недели до исчезновения симптомов (или максимум до 8 повторений).

   • Посещение 3 (через шесть месяцев после включения):

   - Будут записаны следующие переменные:

   - Результаты теста Дикса-Холлпайка (DHT) (отрицательные или положительные).

   • Оценка по шкале инвалидности по головокружению (DHI).
   • Количество консультаций, необходимых для решения.

5. МАТЕМАТИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ. На основе МРТ-изображений будет реконструирована 3D-модель пораженного перепончатого лабиринта. Будет проведен анализ плоскостей, на которых опираются полукружные каналы, и адаптирована геометрическая модель для последующего численного моделирования. Вычислительное исследование, проводимое с использованием методов вычислительной гидродинамики (CFD), будет включать в себя объединение динамики эндолимфы внутри лабиринта и динамики частиц свободных отолитов.

Математически уравнения Навье-Стокса будут связаны с моделью дискретных частиц, чувствительной к гравитации и жидкостным силам. Это позволит определить распределение скорости эндолимфы, давление, оказываемое на стенки лабиринта, а также время и положение отолитов во время персонализированного маневра Эпли.

6. АНАЛИЗ ДАННЫХ Демографические данные и характеристики пациентов будут описаны глобально и с помощью соответствующих копеременных.

Непрерывные результаты будут суммированы с использованием среднего значения, медианы, стандартного отклонения (SD) и межквартильного диапазона (P25, P75). Для категориальных результатов будет указано количество и процент пациентов в каждой категории. Статистический анализ будет основан на полном наборе анализа (FAS), который включает всех рандомизированных участников, которые предоставили информированное согласие и соответствовали всем критериям включения без каких-либо критериев исключения.

7. ОГРАНИЧЕНИЯ ИССЛЕДОВАНИЯ, НЕИСПРАВНОСТЬ ДАННЫХ И СТРАТЕГИИ СМЯГЧЕНИЯ Несмотря на то, что исследование является открытым, потенциальная вносимая систематическая ошибка минимальна, поскольку и маневры, и оценка результатов выполняются одним и тем же человеком. Первичный результат (разрешение нистагма) оценивается объективно с помощью видеонистагмографии, которая не требует интерпретации экспертом.

Существует риск прекращения участия пациента в течение восьминедельного периода упражнений Брандта-Дароффа, предшествующего индивидуальному маневру. Чтобы снизить этот риск, соблюдение пациентами режима лечения будет тщательно контролироваться и поощряться.

Поскольку пациенты будут набраны из трех разных больниц, в зависимости от эксперта могут возникнуть диагностические ошибки. Однако все вмешательства (как персонализированные, так и традиционные) будут проводиться в одном центре, где перед вмешательством будет проведена повторная диагностическая оценка, чтобы подтвердить, что ДППГ остается неразрешенной и поражает исключительно задний канал.

8. РАЗМЕР ВЫБОРКИ И МЕТОДОЛОГИЯ РАСЧЕТА Чтобы оценить размер выборки, исследователи предполагают, что примерно 25% пациентов с рефрактерной ДППВп можно вылечить с помощью повторных маневров или упражнений Брандта-Дароффа (контрольная группа). Значительная разница в 50 % в исследуемой группе (т. е. эффективность разрешения симптомов 75 %) считается клинически значимой. При уровне достоверности 95 % (1-α) и статистической мощности 95 % для проверки двусторонней гипотезы требуется размер выборки в 23 участника на группу. Таким образом, предполагаемый общий размер выборки составляет 46 человек, а затем увеличен до 54 (27 на группу), чтобы составить 15% ожидаемого уровня отсева.