Gepersonaliseerde behandeling van refractaire BPPV

1. ONDERZOEKSONTWERP Dit is een experimenteel, multicenter, open-label, gerandomiseerd onderzoek (met behulp van gebalanceerde blokrandomisatie) met twee parallelle armen. De studie richt zich op patiënten met een definitieve diagnose van refractaire BPPV in het achterste halfcirkelvormige kanaal (BPPVp).

2. STUDIEDEELNEMERS Studieperiode: Van 1 januari 2024 tot 31 december 2026. Onderzoekspopulatie: Patiënten met de diagnose BPPV. Doelpopulatie: Individuen >18 jaar, van beide geslachten, met de diagnose unilaterale refractaire BPPVp, uit drie gezondheidsgebieden. Deelnemers zullen worden geselecteerd uit patiënten die de Otoneurologie-eenheid van de Otolaryngologie-afdelingen van deze drie universitaire ziekenhuiscomplexen bezoeken.

   Om de diagnose te bevestigen en andere mogelijke oorzaken uit te sluiten, zullen alle deelnemers een volledige otoneurologische evaluatie ondergaan, inclusief:

   • Otoscopie.
   • Basis neurologisch onderzoek.
   • Observatie van spontane nystagmus (met en zonder blikfixatie).
   • Klinische hoofdimpulstest (vHIT), inclusief video-ondersteunde evaluatie.
   • Positionele tests (DHT, McClure-test en hyperextensie van het hoofd), met videonystagmografische opname.
   • Zuivere toon audiometrie. In gevallen van refractaire BPPV (gebrek aan resolutie na drie therapeutische manoeuvres), zal een MRI-scan (magnetic resonance imaging) van de binnenoren en de achterste schedelfossa worden aangevraagd om centrale neurologische oorzaken uit te sluiten.

3. RANDOMISATIE

   Preselectiebezoek (bezoek -1): Deelnemers ondergaan een uitgebreide vestibulaire beoordeling om kandidaten met refractaire BPPVp te identificeren. De volgende tests zullen inbegrepen zijn:

   • Video-ondersteunde hoofdimpulstest (vHIT) om andere vestibulaire pathologieën te beoordelen.
   • Dix-Hallpike-test (DHT) om de diagnose BPPVp te bevestigen.
   • McClure-test om BPPV in het horizontale kanaal uit te sluiten.
   • Hoofdhyperextensietest om BPPV van het superieure kanaal uit te sluiten.
   • Dizziness Handicap Inventory (DHI) vragenlijst aangepast aan het Spaans, waarbij de waargenomen handicap als gevolg van duizeligheid wordt beoordeeld.

   Voor BPPV in het achterste kanaal zal in het medisch dossier worden geverifieerd dat er drie herpositioneringsmanoeuvres (Epley en/of Semont) zijn uitgevoerd zonder dat de symptomen zijn verdwenen.

   In aanmerking komende deelnemers krijgen een gedetailleerde uitleg van de onderzoeksdoelstellingen en -procedures, en ontvangen het goedgekeurde patiënteninformatieblad (PIS) om geïnformeerde toestemming te geven.

4. RANDOMISATIEPROCES

   Bezoek 0 (randomisatiebezoek): Na het verkrijgen van toestemming worden de deelnemers gerandomiseerd naar een van de volgende onderzoeksarmen:

   • Controlegroep: Deelnemers wordt geadviseerd om gedurende 8 weken tweemaal daags Brandt-Daroff-oefeningen thuis uit te voeren. Er zal ook een MRI van het binnenoor en de achterste schedelfossa worden aangevraagd. Als de oefeningen niet effectief zijn, zullen herpositioneringsmanoeuvres met behulp van een gemechaniseerde stoel tweewekelijks worden herhaald totdat de symptomen zijn verdwenen.

   • Studiegroep: Deelnemers zullen gedurende 8 weken tweemaal daags Brandt-Daroff-oefeningen thuis uitvoeren. Er zal een MRI worden uitgevoerd en op basis van de beelden zal een gepersonaliseerd wiskundig model worden gemaakt om de hoeken van de herpositioneringsmanoeuvre te wijzigen. Als de oefeningen niet effectief zijn, wordt de gepersonaliseerde manoeuvre uitgevoerd met behulp van een gemechaniseerde stoel.

   Een gebalanceerde blokrandomisatiereeks met blokgrootte n=10 zal worden gegenereerd door een lid van het onderzoeksteam.

5. GEGEVENSVERZAMELING

   Ook indien tussenbezoeken noodzakelijk zijn, zullen de volgende studiebezoeken volgens protocol (met dataregistratie) plaatsvinden:

   • Bezoek 1 (acht weken na opname):

     - De Dix-Hallpike Test (DHT) wordt uitgevoerd met videonystagmografische opname. Indien positief:

     - In de controlegroep wordt de conventionele Epley-manoeuvre herhaald met behulp van een gemechaniseerde stoel.

     • In de studiegroep zal een gepersonaliseerde Epley-manoeuvre worden uitgevoerd met behulp van een gemechaniseerde stoel.

   • Bezoek 2 (tien weken na opname):

     • De DHT wordt herhaald met videonystagmografische opname. Indien positief:
     • In de controlegroep wordt de conventionele Epley-manoeuvre herhaald met behulp van een gemechaniseerde stoel.
     • In de studiegroep zal de gepersonaliseerde Epley-manoeuvre worden herhaald met behulp van een gemechaniseerde stoel.

   Deze manoeuvres (conventioneel voor de controlegroep en gepersonaliseerd voor de onderzoeksgroep) worden elke twee weken herhaald totdat de symptomen zijn verdwenen (of tot maximaal 8 herhalingen).

   • Bezoek 3 (zes maanden na opname):

   - De volgende variabelen worden geregistreerd:

   - Dix-Hallpike Test (DHT) resultaten (negatief of positief).

   • Duizeligheid Handicap Inventory (DHI) score.
   • Aantal consultaties vereist voor oplossing.

5. WISKUNDIG ONDERZOEK Een 3D-model van het aangetaste vliezige labyrint zal worden gereconstrueerd op basis van MRI-beeldvorming. Er zal een analyse worden uitgevoerd van de vlakken waarop de halfcirkelvormige kanalen rusten, en het geometrische model zal worden aangepast voor daaropvolgende numerieke simulatie. Het computationele onderzoek, uitgevoerd met behulp van Computational Fluid Dynamics (CFD)-technieken, zal het combineren van de dynamiek van de endolymfe in het labyrint en de deeltjesdynamiek van de vrije otolieten omvatten.

Wiskundig gezien zullen de Navier-Stokes-vergelijkingen worden gekoppeld aan een discreet deeltjesmodel dat gevoelig is voor de zwaartekracht en de vloeistofkrachten. Dit zal het mogelijk maken om de snelheidsverdeling van de endolymfe te bepalen, de druk die wordt uitgeoefend op de labyrintwanden, evenals de timing en posities van de otolieten tijdens de gepersonaliseerde Epley-manoeuvre.

6. DATA-ANALYSE Demografische gegevens en patiëntkenmerken zullen globaal en aan de hand van relevante covariabelen worden beschreven.

Continue uitkomsten zullen worden samengevat met behulp van gemiddelde, mediaan, standaarddeviatie (SD) en interkwartielbereik (P25, P75). Voor categorische uitkomsten wordt het aantal en het percentage patiënten in elke categorie gerapporteerd. Statistische analyses zullen gebaseerd zijn op de volledige analyseset (FAS), die alle gerandomiseerde deelnemers omvat die geïnformeerde toestemming hebben gegeven en aan alle inclusiecriteria hebben voldaan, zonder enige uitsluitingscriteria.

7. ONDERZOEKSBEPERKINGEN, DATA-VOORSCHRIFTEN EN MITIGATIESTRATEGIEËN Ondanks dat het een open-label onderzoek is, is de potentiële vooroordelen minimaal, omdat zowel de manoeuvres als de uitkomstevaluatie door dezelfde persoon worden uitgevoerd. De primaire uitkomst (resolutie van nystagmus) wordt objectief beoordeeld door middel van videonystagmografie, waarvoor geen interpretatie door de beoordelaar vereist is.

Er bestaat een risico op uitval van de patiënt tijdens de acht weken durende periode van Brandt-Daroff-oefeningen voorafgaand aan de gepersonaliseerde manoeuvre. Om dit risico te beperken, zal de therapietrouw van de patiënt nauwlettend worden gevolgd en aangemoedigd.

Omdat patiënten uit drie verschillende ziekenhuizen worden gerekruteerd, kunnen er, afhankelijk van de beoordelaar, diagnostische vertekeningen optreden. Alle interventiemanoeuvres (zowel gepersonaliseerde als conventionele) zullen echter in één centrum worden uitgevoerd, waar voorafgaand aan de interventie een diagnostische herevaluatie zal worden uitgevoerd om te bevestigen dat de BPPV onopgelost blijft en uitsluitend het achterste kanaal beïnvloedt.

8. STEEKGROOTTE EN BEREKENINGSMETHODOLOGIE Om de steekproefomvang te schatten gaan de onderzoekers ervan uit dat ongeveer 25% van de patiënten met refractaire BPPVp genezen kan worden door herhaalde manoeuvres of Brandt-Daroff-oefeningen (controlegroep). Een significant verschil van 50% in de onderzoeksgroep (d.w.z. een werkzaamheidspercentage van 75% voor symptoomresolutie) wordt als klinisch betekenisvol beschouwd. Met een betrouwbaarheidsniveau van 95% (1-α) en een statistische power van 95% voor een tweezijdige hypothesetest is een steekproefomvang van 23 deelnemers per arm vereist. De geschatte totale steekproefomvang bedraagt ​​dus 46 personen, verhoogd tot 54 (27 per groep) om rekening te houden met een verwacht uitvalpercentage van 15%.