Personalisierte Behandlung von refraktärem BPPV

1. STUDIENDESIGN Dies ist eine experimentelle, multizentrische, offene, randomisierte Studie (unter Verwendung einer ausgewogenen Block-Randomisierung) mit zwei parallelen Armen. Die Studie richtet sich an Patienten mit einer definitiven Diagnose einer refraktären hinteren halbkreisförmigen Kanal-BPPV (BPPVp).

2. STUDIENTEILNEHMER Studienzeitraum: Vom 1. Januar 2024 bis 31. Dezember 2026. Studienpopulation: Patienten, bei denen BPPV diagnostiziert wurde. Zielgruppe: Personen über 18 Jahre beiderlei Geschlechts, bei denen einseitig refraktäres BPPVp diagnostiziert wurde, aus drei Gesundheitsbereichen. Die Teilnehmer werden aus Patienten ausgewählt, die die Otoneurologie-Abteilung der HNO-Abteilungen dieser drei Universitätsklinikkomplexe besuchen.

   Um die Diagnose zu bestätigen und andere mögliche Ursachen auszuschließen, werden alle Teilnehmer einer vollständigen otoneurologischen Untersuchung unterzogen, einschließlich:

   • Otoskopie.
   • Grundlegende neurologische Untersuchung.
   • Beobachtung von spontanem Nystagmus (mit und ohne Blickfixierung).
   • Klinischer Kopfimpulstest (vHIT), inklusive videogestützter Auswertung.
   • Positionstests (DHT, McClure-Test und Kopfüberstreckung) mit videonystagmographischer Aufzeichnung.
   • Reintonaudiometrie. Bei refraktärem BPPV (fehlende Auflösung nach drei Therapiemanövern) wird eine Magnetresonanztomographie (MRT) der Innenohren und der hinteren Schädelgrube angefordert, um zentrale neurologische Ursachen auszuschließen.

3. RANDOMISIERUNG

   Vorauswahlbesuch (Besuch -1): Die Teilnehmer werden einer umfassenden Vestibularuntersuchung unterzogen, um Kandidaten mit refraktärem BPPVp zu identifizieren. Folgende Tests sind enthalten:

   • Videogestützter Kopfimpulstest (vHIT) zur Beurteilung anderer Vestibularpathologien.
   • Dix-Hallpike-Test (DHT) zur Bestätigung der Diagnose von BPPVp.
   • McClure-Test zum Ausschluss einer horizontalen Kanal-BPPV.
   • Kopf-Hyperextensionstest zum Ausschluss von BPPV im oberen Kanal.
   • Auf Spanisch angepasster Dizziness Handicap Inventory (DHI)-Fragebogen zur Beurteilung der wahrgenommenen Behinderung aufgrund von Schwindel.

   Bei BPPV im hinteren Kanal wird in der Krankenakte verifiziert, dass drei Repositionierungsmanöver (Epley und/oder Semont) ohne Lösung der Symptome durchgeführt wurden.

   Berechtigte Teilnehmer erhalten eine detaillierte Erläuterung der Studienziele und -verfahren und erhalten das genehmigte Patienteninformationsblatt (PIS), um ihre Einwilligung nach Aufklärung zu erteilen.

4. RANDOMISIERUNGSPROZESS

   Besuch 0 (Randomisierungsbesuch): Nach Einholung der Einwilligung werden die Teilnehmer randomisiert einem der folgenden Studienarme zugeteilt:

   • Kontrollgruppe: Den Teilnehmern wird empfohlen, 8 Wochen lang zweimal täglich zu Hause Brandt-Daroff-Übungen durchzuführen. Außerdem wird eine MRT des Innenohrs und der hinteren Schädelgrube angefordert. Wenn die Übungen wirkungslos sind, werden Umpositionierungsmanöver mit einem mechanischen Stuhl alle zwei Wochen wiederholt, bis die Symptome verschwunden sind.

   • Studiengruppe: Die Teilnehmer führen 8 Wochen lang zweimal täglich zu Hause Brandt-Daroff-Übungen durch. Es wird eine MRT durchgeführt und auf der Grundlage der Bilder ein personalisiertes mathematisches Modell erstellt, um die Winkel des Neupositionierungsmanövers zu modifizieren. Wenn die Übungen wirkungslos sind, wird das personalisierte Manöver auf einem mechanisierten Stuhl durchgeführt.

   Eine ausgewogene Block-Randomisierungssequenz mit der Blockgröße n=10 wird von einem Mitglied des Forschungsteams generiert.

5. DATENERFASSUNG

   Auch wenn Zwischenbesuche notwendig sind, werden folgende Studienbesuche protokollgemäß (mit Datenaufzeichnung) durchgeführt:

   • Besuch 1 (acht Wochen nach der Aufnahme):

     - Der Dix-Hallpike-Test (DHT) wird mit videonystagmographischer Aufzeichnung durchgeführt. Wenn positiv:

     - In der Kontrollgruppe wird das herkömmliche Epley-Manöver mit einem mechanisierten Stuhl wiederholt.

     • In der Studiengruppe wird ein personalisiertes Epley-Manöver mit einem mechanisierten Stuhl durchgeführt.

   • Besuch 2 (zehn Wochen nach der Aufnahme):

     • Die DHT wird mit videonystagmographischer Aufzeichnung wiederholt. Wenn positiv:
     • In der Kontrollgruppe wird das herkömmliche Epley-Manöver mit einem mechanisierten Stuhl wiederholt.
     • In der Studiengruppe wird das personalisierte Epley-Manöver mit einem mechanisierten Stuhl wiederholt.

   Diese Manöver (konventionell für die Kontrollgruppe und personalisiert für die Studiengruppe) werden alle zwei Wochen wiederholt, bis die Symptome verschwunden sind (oder bis zu maximal 8 Wiederholungen).

   • Besuch 3 (sechs Monate nach der Aufnahme):

   - Die folgenden Variablen werden aufgezeichnet:

   - Ergebnisse des Dix-Hallpike-Tests (DHT) (negativ oder positiv).

   • Dizziness Handicap Inventory (DHI)-Score.
   • Anzahl der für eine Lösung erforderlichen Konsultationen.

5. MATHEMATISCHE STUDIE Ein 3D-Modell des betroffenen Membranlabyrinths wird basierend auf der MRT-Bildgebung rekonstruiert. Es wird eine Analyse der Ebenen durchgeführt, auf denen die Bogengänge ruhen, und das geometrische Modell wird für die anschließende numerische Simulation angepasst. Die rechnerische Studie, die mit Techniken der Computational Fluid Dynamics (CFD) durchgeführt wird, umfasst die Kombination der Dynamik der Endolymphe im Labyrinth und der Partikeldynamik der freien Otolithen.

Mathematisch werden die Navier-Stokes-Gleichungen mit einem diskreten Teilchenmodell gekoppelt, das auf die Schwerkraft und die Fluidkräfte reagiert. Dies ermöglicht die Bestimmung der Geschwindigkeitsverteilung der Endolymphe, der auf die Labyrinthwände ausgeübten Drücke sowie des Zeitpunkts und der Positionen der Otolithen während des personalisierten Epley-Manövers.

6. DATENANALYSE Demografische Daten und Patientenmerkmale werden global und anhand relevanter Kovariablen beschrieben.

Kontinuierliche Ergebnisse werden anhand von Mittelwert, Median, Standardabweichung (SD) und Interquartilbereich (P25, P75) zusammengefasst. Bei kategorialen Ergebnissen werden die Anzahl und der Prozentsatz der Patienten in jeder Kategorie angegeben. Statistische Analysen basieren auf dem vollständigen Analysesatz (FAS), der alle randomisierten Teilnehmer umfasst, die eine Einverständniserklärung abgegeben und alle Einschlusskriterien ohne Ausschlusskriterien erfüllt haben.

7. EINSCHRÄNKUNGEN DER STUDIE, DATENBASIERUNGEN UND MITIGUNGSSTRATEGIEN Obwohl es sich um eine offene Studie handelt, ist die potenzielle Verzerrung minimal, da sowohl die Manöver als auch die Ergebnisbewertung von derselben Person durchgeführt werden. Das primäre Ergebnis (Auflösung des Nystagmus) wird objektiv durch Videonystagmographie beurteilt, die keiner Interpretation durch den Beurteiler bedarf.

Während des achtwöchigen Zeitraums der Brandt-Daroff-Übungen vor dem personalisierten Manöver besteht das Risiko eines Patientenabbruchs. Um dieses Risiko zu mindern, wird die Einhaltung der Therapie durch die Patienten genau überwacht und gefördert.

Da Patienten aus drei verschiedenen Krankenhäusern rekrutiert werden, kann es je nach Gutachter zu diagnostischen Verzerrungen kommen. Allerdings werden alle Interventionsmanöver (sowohl personalisierte als auch konventionelle) in einem einzigen Zentrum durchgeführt, wo vor dem Eingriff eine diagnostische Neubewertung durchgeführt wird, um zu bestätigen, dass das BPPV ungelöst bleibt und ausschließlich den hinteren Kanal betrifft.

8. PROBENGRÖSSE UND BERECHNUNGSMETHODE Um die Probengröße abzuschätzen, gehen die Forscher davon aus, dass etwa 25 % der Patienten mit refraktärem BPPVp durch wiederholte Manöver oder Brandt-Daroff-Übungen (Kontrollgruppe) geheilt werden können. Ein signifikanter Unterschied von 50 % in der Studiengruppe (d. h. eine Wirksamkeitsrate von 75 % bei der Lösung der Symptome) wird als klinisch bedeutsam angesehen. Bei einem Konfidenzniveau von 95 % (1-α) und einer statistischen Aussagekraft von 95 % für einen zweiseitigen Hypothesentest ist eine Stichprobengröße von 23 Teilnehmern pro Arm erforderlich. Somit liegt die geschätzte Gesamtstichprobengröße bei 46 Personen und wurde auf 54 (27 pro Gruppe) erhöht, um einer erwarteten Abbrecherquote von 15 % Rechnung zu tragen.