Leniolisib pro imunitní dysregulaci v CVID

Kritéria pro zařazení:

1. Subjekt je ve věku 12 až 75 let (včetně).

2. Subjekt má klinickou diagnózu CVID podporované:

   A. Nízká úroveň IgG ve srovnání s referenčním rozsahem přizpůsobeným věkem nebo

   Pokud to nelze zdokumentovat, musí mít subjekt alespoň jeden z následujících:

   1. Absent isohemaglutininy a/nebo špatná reakce na vakcíny
   2. Nízko třída přepínané paměťové B buňky menší než 2% a
   3. Nízký IgA a/nebo IgM ve srovnání s referenčním rozsahem přizpůsobeným věkem a
   4. Žádné identifikované sekundární příčiny hypogamaglobulinémie

3. Vrozené chyby testování imunity/ panelu PID:

   1. Postrádá identifikovaný patogenní/pravděpodobný patogenní genetický ovladač pro jejich primární imunodeficienci CVID nebo
   2. Subjekt má identifikované patogenní/pravděpodobné patogenní genetické ovladače pro své CVID omezené na následující geny: TNFRSF13B (TACI), TNFRSF13C (BAFFR), CD19, CD81, CD81, CR2 (CD21), LRBA, CTLA4, NFKB1, NFKB2, IKZF1 (Forined ImUNUTION (Forined ImUNUTUTION (Forined ImUNUTUTOUS nedostatek), karta11 (zisk funkce), SH3KBP1, Sec61A1 IRF2BP2, CTNNBL1, vylepšení nebo PTEN.
4. Subjekt má lymfoproliferaci, o čemž svědčí CT zobrazování: splenomegalie s měřením kraniocaudální sleziny> 10 cm a/nebo lymfadenopatie s alespoň 1 měřitelným indexovým lymfatickým uzlem (dlouhá osa> 1,5 cm) podle metodologie Chesonu.

5. Subjekt má alespoň jednu z následujících klinických projevů CVID imunitní dysregulace:

   1. Klinické příznaky související s splenomegalií nebo lymfadenopatií, které narušují aktivity každodenního života nebo jsou spojeny s chronickou bolestí, dušností, funkční poškození nebo omezení v obvyklých činnostech
   2. Jeden nebo více krevních cytopenií souvisejících s CVID (a ne kvůli jiným zdravotním stavům, jako je deficience železa nebo expozice olova) definovaný jako hemoglobin <10 g/dl, počet destiček <100 000/µl a/nebo neutrofil počet <1 000/ul
   3. Předchozí patologické potvrzení ILD a připisované CVID vyšetřovatelem s kvantifikovatelnými nálezy zobrazení CT hrudníku patrné při základním skenování CT
   4. Klinická diagnostika enteropatie CVID nebo jiné diagnózy GI traktu, které lze připsat CVID vyšetřovatelem, který zahrnuje tenké střevo a splňuje následující kritéria enteropatie:

   i. Klinické příznaky onemocnění GI, včetně alespoň 1 z: bolesti břicha nebo průjem nejméně 3 dny v týdnu po dobu nejméně 4 týdnů nebo déle, nebo závislosti na doplňkové enterální nebo parenterální výživě II. Postrádá klinickou diagnózu celiakie a negativní lidské leukocytové antigen (HLA) -DQ2 a -DQ8 testování při screeningu III. Přítomnost zkrácení/atrofie/otupování tenkého střeva s intraepiteliální lymfocytózou zaznamenanou v patologické zprávě týkající se biopsie tenkého střeva provedené do 5 let od zápisu IV. Negativní stolici PCR Gastrointestinální profil při screeningu

6. Při screeningu, vitálních příznacích. Rozsahy:

   Systolický krevní tlak 80-159 mm Hg Diastolický krevní tlak 50-109 mm Hg PULSE FURS

7. Subjekty nebo jejich právní zástupci (u subjektů mladších 18 let) musí být schopni komunikovat s vyšetřovatelem a porozumět a dodržovat požadavky studie, včetně schopnosti poskytovat písemný informovaný souhlas.

Kritéria pro vyloučení:

1. Laboratorní důkaz významného nedostatku T buněk včetně CD4+ T buněk <200/ul.
2. Laboratorní důkaz významného nedostatku NK buněk včetně NK buněk <1% periferních krve lymfocytů nebo méně než 50/MCL.
3. Klinická anamnéza infekcí naznačující klinicky významný nedostatek T buněk nebo NK buněk, jako je pneumocystis jirovecii, atypické mykobakterie, těžké bradavice nebo neobvykle závažné (jak je stanoveno infekcemi PI) s herpesviry.
4. Přítomnost nekontrolovaného chronického/opakujícího se infekčního onemocnění (s výjimkou těch, které jsou považovány za charakteristické pro nedostatek protilátek).
5. Pozitivní krevní polymerázová řetězová reakce (PCR) pro cytomegalovirus nebo adenovirus.
6. Důkaz infekce tuberkulózy
7. Pozitivní krevní kryptokokový antigen

8. Předchozí nebo souběžné užívání imunosupresivních léků, jako například:

   • Použití inhibitoru mTOR nebo inhibitoru PI3K do 3 týdnů.
   • Rituximab nebo jiné protilátky pro vyčerpání B buněk, belimumab, cyklofosfamid nebo alemtuzumab do 6 měsíců.
   • Cyklosporin A, mykofenolát mofetil, 6-merkaptopurin, azathioprin, methotrexát, takrolimus, ruxolitinib nebo jiné inhibitory Janus kinázy (JAK) během 3 týdnů.
   • Glukokortikoidy nad 25 mg prednisonu nebo ekvivalentu denně do 2 týdnů
   • Imunosupresivní monoklonální nebo polyklonální terapeutika protilátek, jako jsou namířené proti TNF-alfa, a₄β₇ integrinu, IL-6, IL-12/IL-23 a další do 5 poločasů
   • Očekává se, že jiná imunosupresivní činidla budou mít významný dopad na počet nebo funkci imunitních buněk.
   • Abatacept je během studie povolen, pokud subjekt dostává stabilní dávkovací režim déle než 3 měsíce.
   • Enterální budesonid je během studie povolen, pokud subjekt dostává stabilní dávkovací režim déle než 3 měsíce.
9. Subjekt dostává souběžnou léčbu další vyšetřovací terapií nebo použitím jiné vyšetřovací terapie méně než 4 týdny nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší).
10. Současné použití léků, o kterém je známo, že je silným inhibitorem nebo mírným nebo silným induktorem isoenzymu cytochromu P450 CYP3A.
11. Současné použití léků, které jsou ve větší míře substráty BCRP, OATP1B1 a/nebo OATP1B3.
12. Historie HIV nebo pozitivního výsledku testu při screeningu.
13. Jakýkoli chirurgický nebo zdravotní stav, který může ohrozit předmět v případě účasti na studii
14. Chronická potřeba doplňkového kyslíku nebo invazivní nebo neinvazivní podpora dýchacích cest

15. Selhání jater nebo klinicky významné onemocnění jater nebo dysfunkci, jak ukazuje alanin transamináza (ALT) nebo aspartát transamináza (AST) větší než 2,5násobek horní limity normálního, bilirubinu větší než 2krát horní hranici normálního, mezinárodního normalizovaného poměru (INR) větší než 1,5 v nepřítomnosti antikoagulace nebo přítomnosti diuretického refrakteru.

    - Zvýšení ALT nebo AST až 6krát vyšší než horní hranice normálního je povolena, pokud je zvýšená výška určena jako důsledek imunitní dysregulace hlavním vyšetřovatelem lokality a pokud byla výška stabilní po dobu 3 měsíců před zápisem.

16. Historie významného poškození ledvin/onemocnění ledvin vážně ovlivňující funkci ledvin nebo přítomnosti zhoršené funkce ledvin, jak ukazuje rychlost glomerulární filtrace menší než 30 ml/min/1,73 M2.
17. Pozitivní povrchový antigen hepatitidy B (HBSAG), pozitivní hepatitida B PCR, pozitivní hepatitida P PCR nebo pozitivní protilátka proti protilátku hepatitidy C při screeningu.
18. Podávání živých vakcín od 6 týdnů před první dávkou studijního léku
19. Subjekt má anamnézu malignity (s výjimkou lymfomu) do 3 let před první dávkou studijního léku nebo má důkaz zbytkového onemocnění z dříve diagnostikované malignity, s výjimkou přiměřeně ošetřených rakovin kůže (bazální nebo spinocelulární buňky) nebo karcinomu děložního děložního pohlaví.
20. Subjekt má předchozí diagnózu lymfomu, která byla léčena chemoterapií, radioterapií nebo transplantací do 1 roku od první dávky studijních léků nebo se očekává, že bude vyžadovat léčbu lymfomu do 6 měsíců od první dávky studijního léku.
21. Subjekt má nekontrolovanou posttransplantační lymfoproliferativní onemocnění podobný lymfoproliferativnímu onemocnění viru epstein-Barr.
22. Těhotné nebo ošetřovatelské (kojící) ženy.
23. Jedinci s potenciálem nesoucí dítě, pokud nepoužívají vysoce účinné metody antikoncepce