Leniolisib voor immuunregulatie in CVID

Inclusiecriteria:

1. Onderwerp is 12 tot 75 jaar oud (inclusief).

2. Onderwerp heeft een klinische diagnose van CVID ondersteund door:

   A. Een laag IgG-niveau vergeleken met leeftijdsgebonden referentiebereik of

   Als dit niet kan worden gedocumenteerd, moet het onderwerp ten minste één van de volgende hebben:

   1. Afwezige isoHemagglutinines en/of slechte reacties op vaccins
   2. Lage klasse geschakelde geheugen B-cellen minder dan 2% en
   3. Lage IgA en/of IgM vergeleken met leeftijdsgebonden referentiebereik en
   4. Geen geïdentificeerde secundaire oorzaken van hypogammaglobulinemie

3. Aangeboren fouten voor het testen van immuniteit/ PID -paneel:

   1. Mist een geïdentificeerde pathogene/waarschijnlijke pathogene genetische driver voor hun CVID -primaire immunodeficiëntie of
   2. Onderwerp heeft een geïdentificeerde pathogene/waarschijnlijke pathogene genetische driver (s) voor hun CVID -beperking tot de volgende genen: TNFRSF13B (TACI), TNFRSF13C (BAFFR), CD19, CD20, CD81, CR2 (CD21), CTLA4, NFKB1, NFKB1, NFKB1, NFKB1, NFKB2, NFKB2, NFKB2, NFKB2, NFKB2, NFKB2, IKZF1 (Exceded Immune -varianten, NFKB2, NFKB2, NFKB2, NFKB2, NFKB2, NFKB2, NFKB2, NFKB2, IKZF1 (ExcorDing Immune. Deficiëntie), Card11 (Gain of Function), SH3KBP1, SEC61A1 IRF2BP2, CTNNBL1, TWEAK of PTEN.
4. Het onderwerp heeft lymfoproliferatie, zoals blijkt uit CT -beeldvorming: splenomegalie met craniocaudale miltmeting> 10 cm en/of lymfadenopathie met ten minste 1 meetbare index lymfeknoop (lange as> 1,5 cm) volgens de cheson -methode.

5. Onderwerp heeft ten minste een van de volgende CVID -klinische manifestaties van immuunregulatie:

   1. Klinische symptomen gerelateerd aan splenomegalie of lymfadenopathie die de activiteiten van het dagelijks leven interfereren of worden geassocieerd met chronische pijn, dyspneu, functionele stoornissen of beperkingen bij gebruikelijke activiteiten
   2. Een of meer bloedcytopenieën gerelateerd aan CVID (en niet vanwege andere medische aandoeningen zoals ijzer-deficiëntie of blootstelling aan lood) gedefinieerd als hemoglobine <10 g/dl, het aantal bloedplaatjes <100.000/µl en/of neutrofieltelling <1.000/µl <1.000/µl
   3. Eerdere pathologische bevestiging van ILD en toegeschreven aan CVID door de onderzoeker met kwantificeerbare CT -borstbeeldvorming bevindingen duidelijk op baseline CT -scan
   4. Klinische diagnose van CVID -enteropathie of andere GI -traktaatdiagnose te wijten aan CVID door de onderzoeker die de dunne darm betreft en voldoet aan de volgende enteropathiecriteria:

   i. Klinische symptomen van GI -ziekte, waaronder ten minste 1 van: buikpijn of diarree ten minste 3 dagen van de week gedurende ten minste 4 weken of langer, of afhankelijkheid van aanvullende enterale of parenterale voeding II. Mist een klinische diagnose van coeliakie en negatieve menselijke leukocytenantigeen (HLA) -dq2 en -dq8 testen bij screening III. Aanwezigheid van dunne darm villous verkorting/atrofie/botsen met of zonder intra -epitheliale lymfocytose opgemerkt in een pathologierapport met betrekking tot een kleine darmbiopsie uitgevoerd binnen 5 jaar na inschrijving IV. Negatieve ontlasting PCR Gastro -intestinaal profiel bij screening

6. Bij screening, vitale tekenen. Bereiken:

   Systolische bloeddruk 80-159 mm Hg Diastolische bloeddruk 50-109 mm Hg Pulssnelheid 50-110 Beats per minuut (BPM) Zuurstofverzadiging 93-100%

7. Onderwerpen of hun wettelijke vertegenwoordigers (voor onderwerpen jonger dan 18 jaar) moeten in staat zijn om met de onderzoeker te communiceren en de vereisten van het onderzoek te begrijpen en te voldoen, inclusief een vermogen om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven.

Uitsluitingscriteria:

1. Laboratoriumbewijs van significant T -celtekort, inclusief CD4+ T -cellen <200/ul.
2. Laboratoriumbewijs van significant NK -celtekort, inclusief NK -cellen <1% van de perifere bloedlymfocyten of minder dan 50/MCL.
3. Klinische geschiedenis van infecties die wijzen op klinisch significante T -cel- of NK -celteficiëntie zoals pneumocystis jirovecii, atypische mycobacteriën, ernstige wratten of ongewoon ernstige (zoals bepaald door de PI) infecties met herpesvirussen.
4. Aanwezigheid van ongecontroleerde chronische/terugkerende infectieziekten (behalve die worden beschouwd als kenmerkend voor antilichaamtekort).
5. Positieve bloedpolymerasekettingreactie (PCR) voor cytomegalovirus of adenovirus.
6. Bewijs van tuberculose -infectie
7. Positief bloedcryptokokkenantigeen

8. Vorig of gelijktijdig gebruik van immunosuppressieve medicatie, zoals:

   • Gebruik van een mTOR -remmer of een PI3K -remmer binnen 3 weken.
   • Rituximab of andere B -celuitputerende antilichamen, belimumab, cyclofosfamide of alemtuzumab binnen 6 maanden.
   • Cyclosporine A, mycofenolaat mofetil, 6-mercaptopurine, azathioprine, methotrexaat, tacrolimus, ruxolitinib of andere Janus-kinase (JAK) -remmers binnen 3 weken.
   • Glucocorticoïden boven 25 mg prednison of equivalent per dag binnen 2 weken
   • Immunosuppressieve monoklonale of polyklonale antilichaamtherapeutica zoals gericht tegen TNF-alfa, α₄β₇ integrine, IL-6, IL-12/IL-23 en andere binnen 5 halfwaardetijden
   • Andere immunosuppressieve middelen die naar verwachting een significante invloed hebben op het aantal immuuncellen of functie.
   • Abatacept is toegestaan ​​tijdens de studie als het onderwerp al meer dan 3 maanden een stabiel doseringsregime ontvangt.
   • Enteral budesonide is toegestaan ​​tijdens de studie als het onderwerp al meer dan 3 maanden een stabiel doseringsregime ontvangt.
9. Het onderwerp krijgt een gelijktijdige behandeling met een andere onderzoekstherapie of gebruik van een andere onderzoekstherapie minder dan 4 weken of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van welke langer is).
10. Huidig ​​gebruik van medicatie die bekend staat als een sterke remmer, of matige of sterke inductor, van isoenzyme cytochroom p450 CYP3A.
11. Huidig ​​gebruik van medicijnen die in grotere mate BCRP, OATP1B1 en/of OATP1B3 -substraten zijn.
12. Geschiedenis van HIV of positief testresultaat bij screening.
13. Elke chirurgische of medische toestand die het onderwerp in gevaar kan brengen in geval van deelname aan het onderzoek
14. Chronische behoefte aan aanvullende zuurstof of invasieve of niet-invasieve ademhalingsondersteuning

15. Leverfalen of klinisch significante leverziekte of disfunctie zoals aangegeven door alanine -transaminase (ALT) of aspartaattransaminase (AST) groter dan 2,5 keer de bovengrens van normale, bilirubine groter dan 2 keer de bovengrens van normale, internationale genormaliseerde ratio (INR) groter dan 1,5 groter dan 1,5 groter dan 1,5 in de afwezigheid van anticaagulatie, of aanwezigheid van diuretische ascites.

    - Verhoging van ALT of AST tot 6 keer de bovenste limiet van normaal is toegestaan ​​als de hoogte een gevolg is van immuunregulatie door de hoofdonderzoeker van de site en als de hoogte 3 maanden voorafgaand aan de inschrijving stabiel is.

16. Geschiedenis van significante nierletsel/nierziekte die de nierfunctie of aanwezigheid van een verminderde nierfunctie ernstig beïnvloedt, zoals aangegeven door glomerulaire filtratiesnelheid van minder dan 30 ml/min/1.73 M2.
17. Een positieve hepatitis B -oppervlakte -antigeen (HBSAG), positieve hepatitis B PCR, positieve hepatitis C PCR of positieve hepatitis C -antilichaam resultaat bij screening.
18. Toediening van levende vaccins vanaf 6 weken vóór de eerste dosis studiemedicatie
19. Patiënten heeft een geschiedenis van maligniteit (behalve lymfoom) binnen 3 jaar vóór de eerste dosis studiemedicatie of heeft bewijs van resterende ziekte van een eerder gediagnosticeerde maligniteit, behalve voor voldoende behandelde kankers van de huid (basale of plaveiselcel) of carcinoom in situ van de baarmoederhaar.
20. Patiënten heeft een eerdere diagnose van lymfoom dat is behandeld met chemotherapie, radiotherapie of transplantatie binnen 1 jaar na de eerste dosis studiemedicatie of wordt verwacht dat het lymfoombehandeling vereist binnen 6 maanden na de eerste dosis studiemedicatie.
21. Patiënten heeft ongecontroleerde post-transplantatie lymfoproliferatieve ziekte-achtige Epstein-Barr virus-gerelateerde lymfoproliferatieve ziekte.
22. Zwangere of verpleegkundige (lacterende) vrouwen.
23. Personen met een kinderdragende potentieel, tenzij ze zeer effectieve anticonceptiemethoden gebruiken