Leniolisib per disregolazione immunitaria in CVID

Criteri di inclusione:

1. Il soggetto ha 12-75 anni (inclusivo).

2. Il soggetto ha una diagnosi clinica di CVID supportata da:

   UN. Un basso livello di IgG rispetto all'intervallo di riferimento adeguato all'età o

   Se questo non può essere documentato, il soggetto deve avere almeno uno dei seguenti:

   1. Assente isoemagglutinine e/o scarsa risposta ai vaccini
   2. Cellule B a bassa memoria a commutazione di classe inferiore al 2% e
   3. IgA e/o IgM basso rispetto all'intervallo di riferimento adeguato all'età e
   4. Nessuna cause secondarie identificate di ipogammaglobulinemia

3. Errori innati di test immunità/ pannello PID:

   1. Manca di un driver genetico patogeno patogeno identificato per la loro immunodeficienza primaria CVID o
   2. Il soggetto ha un driver genetico patogeno patogeno identificato/probabile per il loro CVID limitato ai seguenti geni: TNFRSF13B (TACI), TNFRSF13C (Baffr), CD19, CD20, CD81, CR21 (CD21) carenza), card11 (guadagno della funzione), sh3kbp1, sec61a1 irf2bp2, ctnnbl1, tweak o pten.
4. Il soggetto ha la linfoproliferazione, come evidenziato dall'imaging CT: splenomegalia con misurazione della milza craniocaudale> 10 cm e/o linfoadenopatia con almeno 1 linfonodo indice misurabile (asse lungo> 1,5 cm) secondo la metodologia Cheson.

5. Il soggetto ha almeno una delle seguenti manifestazioni cliniche CVID di disregolazione immunitaria:

   1. Sintomi clinici correlati a splenomegalia o linfoadenopatia che interferiscono con le attività della vita quotidiana o sono associati a dolore cronico, dispnea, compromissione funzionale o limitazioni nelle attività usuali
   2. Una o più citopenie ematiche correlate al CVID (e non a causa di altre condizioni mediche come la carenza di ferro o l'esposizione al piombo) definite come emoglobina <10 g/dL, conta piastrinica <100.000/µl e/o conta dei neutrofili <1.000/µl
   3. Precedente conferma patologica di ILD e attribuita a CVID da parte dell'investigatore con risultati quantificabili di imaging toracico CT evidenti alla scansione CT di base
   4. Diagnosi clinica di enteopatia CVID o altra diagnosi del tratto gastrointestinale attribuibile al CVID da parte dello investigatore che coinvolge l'intestino tenue e soddisfa i seguenti criteri di enteopatia:

   io. Sintomi clinici della malattia gastrointestinale tra cui almeno 1 di: dolore addominale o diarrea almeno 3 giorni della settimana per almeno 4 settimane o più o dipendenza dall'enterale supplementare o dalla nutrizione parenterale II. Manca una diagnosi clinica di celiachia e test negativi per leucociti umani (HLA) -DQ2 e -DQ8 allo screening III. Presenza di accorciamento/atrofia/blocco del villo intestinale Profilo gastrointestinale PCR sgabello negativo allo screening

6. Allo screening, segni vitali. Intervalli:

   Pressione arteriosa sistolica 80-159 mm Hg Pressione arteriosa diastolica 50-109 mm Hg Pulse Rate 50-110 battiti al minuto (BPM) Saturazione di ossigeno 93-100%

7. I soggetti o i loro rappresentanti legali (per i soggetti di età inferiore ai 18 anni) devono essere in grado di comunicare con l'investigatore e comprendere e rispettare i requisiti dello studio, compresa la capacità di fornire un consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

1. Prove di laboratorio di carenza di cellule T significative tra cui cellule T CD4+ <200/UL.
2. Prove di laboratorio di significativa carenza di cellule NK tra cui cellule NK <1% dei linfociti del sangue periferico o meno di 50/MCL.
3. Storia clinica di infezioni che suggerisce carenza di cellule T clinicamente significative o NK come Pneumocystis jirovecii, micobatteri atipici, verruche gravi o infezioni insolitamente gravi (come determinate dalle PI) con erpesvirus.
4. Presenza di malattie infettive croniche/ricorrenti incontrollate (tranne quelle considerate caratteristiche della carenza di anticorpi).
5. Reazione a catena della polimerasi nel sangue positivo (PCR) per citomegalovirus o adenovirus.
6. Prova dell'infezione da tubercolosi
7. Antigene criptococcico del sangue positivo

8. Uso precedente o simultaneo di farmaci immunosoppressivi, come:

   • Uso di un inibitore mTOR o di un inibitore PI3K entro 3 settimane.
   • Rituximab o altri anticorpi che impollano cellule B, belimumab, ciclofosfamide o alemtuzumab entro 6 mesi.
   • Ciclosporina A, micofenolato mofetile, 6-mercaptopurina, azatioprina, metotrexato, tacrolimus, ruxolitinib o altri inibitori di Janus chinasi (Jak) entro 3 settimane.
   • Glucocorticoidi superiori a 25 mg di prednisone o equivalenti al giorno entro 2 settimane
   • Terapie di anticorpi monoclonali o policlonali immunosoppressivi come diretto contro TNF-alfa, α₄β₇ integrina, IL-6, IL-12/IL-23 e altri entro 5 emivi-vite
   • Altri agenti immunosoppressivi dovrebbero avere un impatto significativo sul numero o sulla funzione delle cellule immunitarie.
   • Abatacept è consentito durante lo studio se il soggetto ha ricevuto un regime di dosaggio stabile per più di 3 mesi.
   • Budesonide enterale è consentito durante lo studio se il soggetto ha ricevuto un regime di dosaggio stabile per più di 3 mesi.
9. Il soggetto sta ricevendo un trattamento concorrente con un'altra terapia investigativa o l'uso di un'altra terapia investigativa inferiore a 4 settimane o 5 emivite (a seconda di quale sia più lungo).
10. L'uso attuale dei farmaci noti per essere un forte inibitore, o induttore moderato o forte, del citocromo isoenzima P450 CYP3A.
11. L'uso attuale di farmaci che, in misura maggiore, sono i substrati BCRP, OATP1B1 e/o OATP1B3.
12. Storia dell'HIV o risultato del test positivo allo screening.
13. Qualsiasi condizione chirurgica o medica che può mettere a repentaglio l'argomento in caso di partecipazione allo studio
14. Necessità cronica di ossigeno supplementare o supporto respiratorio invasivo o non invasivo

15. Insufficienza epatica o malattia epatica clinicamente significativa o disfunzione come indicato dalla transaminasi alanina (ALT) o aspartato transaminasi (AST) maggiore di 2,5 volte il limite superiore della normale, bilirubina maggiore di 2 volte il limite superiore del rapporto normali di normale (INR) maggiore di 1,5 in assenza di anticoagulazione o presenza di ascite di refrattazione diuretica.

    - Elevazione di ALT o AST fino a 6 volte il limite superiore del normale è consentito se l'elevazione è determinata per essere una conseguenza della disregolazione immunitaria da parte dello investigatore principale del sito e se l'elevazione è stata stabile per 3 mesi prima dell'iscrizione.

16. La storia di una significativa lesione renale/malattia renale che colpisce gravemente la funzione renale o la presenza di una funzione renale alterata, come indicato dal tasso di filtrazione glomerulare inferiore a 30 ml/min/1,73 M2.
17. Un antigene superficiale dell'epatite B positivo (HBSAG), l'epatite PCR positiva BCR, l'epatite C positiva di PCR o l'anticorpo di epatite C positivo risulta allo screening.
18. Somministrazione di vaccini vivi a partire da 6 settimane prima della prima dose di farmaco di studio
19. Il soggetto ha una storia di malignità (tranne il linfoma) entro 3 anni prima della prima dose di farmaco di studio o ha prove di malattia residua da una neoplasia precedentemente diagnosticata, ad eccezione di tumori adeguatamente trattati della pelle (cellule basali o squamose) o carcinoma in situ della cervice uterina.
20. Il soggetto ha una precedente diagnosi di linfoma che è stata trattata con chemioterapia, radioterapia o trapianto entro 1 anno dalla prima dose di farmaci da studio o si prevede che richiede un trattamento del linfoma entro 6 mesi dalla prima dose di farmaci per lo studio.
21. Il soggetto ha una malattia linfoproliferativa legata alla malattia linfoproliferativa, il soggetto non controllato dal linfoproliferazione post-trapianto.
22. Donne incinta o infermieristica (allattante).
23. Individui di potenziale infantile, a meno che non stiano usando metodi di contraccezione altamente efficaci