Leniolisib immuunijärjestelmän säätelyyn CVID: ssä

Sisällyttämiskriteerit:

1. Aihe on 12–75 -vuotias (mukaan lukien).

2. Koehenkilöllä on kliininen diagnoosi CVID: stä, jota tukee:

   a. Alhainen IgG-taso verrattuna ikäryhmälle referenssialueelle tai

   Jos tätä ei voida dokumentoida, koehenkilöllä on oltava vähintään yksi seuraavista:

   1. Puuttuvat isohemagglutiniinit ja/tai huono vaste rokotteille
   2. Matalan luokan kytkennät muisti B-solut alle 2% ja
   3. Matala IGA ja/tai IgM verrattuna ikäryhmää referenssialueeseen ja
   4. Hypogammaglobulinemian tunnistettuja toissijaisia ​​syitä

3. Immuniteetti/ PID -paneelitestauksen synnynnäiset virheet:

   1. Puuttuu tunnistettu patogeeninen/todennäköinen patogeeninen geneettinen kuljettaja CVID -primaarisen immuunikatoksi tai
   2. Kohteessa on tunnistettu patogeeninen/todennäköinen patogeeninen geneettinen ohjain (t) niiden CVID: lle, joka rajoittuu seuraaviin geeneihin: TNFRSF13B (TACI), TNFRSF13C (BAFFR), CD19, CD20, CD81, CR2 (CD21), LRBA, CTLA4, NFKB1, NFKB2 immuunivaje), card11 (funktion vahvistuksen), sh3kbp1, sec61a1 IRF2BP2, CTNNBL1, TARKINTO tai PTEN.
4. Koehenkilöllä on lymfoproliferaatio, mikä käy ilmi CT -kuvantamisella: Splenomegalia kraniocaudal -pernan mittauksella> 10 cm ja/tai lymfadenopatialla ainakin yhdellä mitattavalla indeksisolmukkeella (pitkä akseli> 1,5 cm) Cheson -metodologian mukaan.

5. Koehenkilöllä on ainakin yksi seuraavista CVID -kliinisistä immuunijärjestelmästä:

   1. Splenomegaliaan tai lymfadenopatiaan liittyvät kliiniset oireet, jotka häiritsevät päivittäistä elämää tai jotka liittyvät krooniseen kipuun, hengenahdistukseen, toiminnalliseen heikentymiseen tai tavanomaisten toimintojen rajoituksiin
   2. Yksi tai useampi verisytopenia, joka liittyy CVID: hen (ja ei muista sairauksista, kuten rautavajeesta tai lyijyaltistuksesta), jotka on määritelty hemoglobiiniksi <10 g/dl, verihiutaleiden lukumäärä <100 000/µl ja/tai neutrofiilimäärää <1000/µL
   3. Aikaisempi ILD: n patologinen vahvistus ja tutkija CVID: lle kvantitatiivisella CT -rintakuvanhavainnoilla, jotka ilmenevät lähtötason CT -skannauksessa
   4. CVID -enteropatian tai muun GI -tract -diagnoosin kliininen diagnoosi CVID: n perusteella tutkija, johon kuuluu ohutsuola ja täyttää seuraavat enteropatian kriteerit:

   i. GI -taudin kliiniset oireet, mukaan lukien vähintään yhdestä: vatsakipu tai ripuli vähintään 3 viikon päivää vähintään 4 viikon ajan tai pidempään tai riippuvuus ylimääräisestä enteraalisesta tai parenteraalisesta ravinnosta II. Puuttuu kliininen diagnoosi keliakiasta ja ihmisen negatiivisten leukosyyttien antigeeni (HLA) -DQ2- ja -DQ8 -testaus seulonnassa III. Sivusuolen pitous lyhentymisen/surkastuminen/blunting intraepiteliaalisen lymfosytoosin kanssa tai ilman sitä, joka on merkitty pienen suolen biopsian patologiaraportissa, joka suoritettiin viiden vuoden kuluessa ilmoittautumisesta IV. Negatiivinen uloste PCR -maha -suolikanavan profiili seulonnassa

6. Seulonnassa elintärkeät merkit. Alueet:

   Systolinen verenpaine 80-159 mm Hg diastolinen verenpaine 50-109 mm Hg Pulssi 50-110 lyöntiä minuutissa (BPM) happikyläys 93-100%

7. Koehenkilöiden tai heidän laillisten edustajiensa (alle 18 -vuotiaille henkilöille) on kyettävä kommunikoimaan tutkijan kanssa ja ymmärtämään ja noudatettava tutkimuksen vaatimuksia, mukaan lukien kyky antaa kirjallinen tietoinen suostumus.

Poissulkemiskriteerit:

1. Laboratoriotiedot merkittävistä T -solujen puutteesta, mukaan lukien CD4+ T -solut <200/UL.
2. Laboratoriotiedot merkittävistä NK -solujen puutteesta, mukaan lukien NK -solut <1% perifeerisen veren lymfosyyteistä tai alle 50/mcl.
3. Infektioiden kliininen historia, joka viittaa kliinisesti merkittäviin T -solu- tai NK -solujen puutteeseen, kuten pneumocystis jirovecii, epätyypilliset mykobakteerit, vakavat syylät tai epätavallisen vakavat (PI: n määrittämä) infektiot herpesvirusilla.
4. Hallitsemattoman kroonisen/toistuvan tartuntataudin läsnäolo (lukuun ottamatta niitä, joita pidetään ominaisina vasta -ainevajeelle).
5. Positiivinen veripolymeraasiketjureaktio (PCR) sytomegalovirukselle tai adenovirukselle.
6. Todisteita tuberkuloosi -infektiosta
7. Positiivinen veren kryptokokki -antigeeni

8. Immunosuppressiivisen lääkityksen aikaisempi tai samanaikainen käyttö, kuten:

   • MTOR -estäjän tai PI3K -estäjän käyttö 3 viikon kuluessa.
   • Rituximabi tai muut B -solujen tyhjentävät vasta -aineet, belimumabi, syklofosfamidi tai alemtutsumabi 6 kuukauden kuluessa.
   • Syklosporiini A, mykofenolaatti-mofetiil, 6-merkaptopuriini, atsatiopriini, metotreksaatti, takrolimuusi, ruxolitinib tai muut Janus-kinaasi (JAK)-estäjät 3 viikon kuluessa.
   • Glukokortikoidit yli 25 mg prednisoni tai vastaava päivässä 2 viikon kuluessa
   • Immunosuppressiiviset monoklonaaliset tai polyklonaaliset vasta-aineterapeuttiset lääkkeet, kuten ohjeet TNF-alfa: n, α₄β₇-integriinin, IL-6: n, IL-12/IL-23: n ja muiden kanssa 5 puoliintumisessa
   • Muilla immunosuppressiivisilla aineilla odotetaan olevan merkittävä vaikutus immuunisolujen lukumäärään tai toimintaan.
   • Abatacept on sallittu tutkimuksen aikana, jos kohde on saanut vakaa annosteluohjelma yli 3 kuukauden ajan.
   • Enteraalinen budesonidi on sallittu tutkimuksen aikana, jos kohde on saanut vakaan annostusohjelman yli 3 kuukauden ajan.
9. Kohde saa samanaikaisen hoidon toisella tutkintaterapialla tai toisen tutkintaterapian käytöllä alle 4 viikkoa tai 5 puoliintumisaikaa (sen mukaan kumpi on pidempi).
10. Isoentsyymien sytokromi P450 CYP3A: n nykyinen lääkityksen käyttö, jonka tiedetään olevan vahva estäjä tai kohtalainen tai vahva indusoija.
11. Nykyinen lääkkeiden käyttö, jotka ovat suuremmassa määrin BCRP, OATP1B1 ja/tai OATP1B3 -substraatit.
12. HIV: n historia tai positiivinen testitulos seulonnassa.
13. Kaikki kirurgiset tai sairaudet, jotka voivat vaarantaa kohteen, jos tutkimukseen osallistuminen
14. Krooninen tarve täydentävään happea tai invasiiviseen tai ei-invasiiviseen hengitystukeen

15. Maksan vajaatoiminta tai kliinisesti merkitsevä maksasairaus tai toimintahäiriöt, kuten alaniinitransaminaasi (ALT) tai aspartaattransaminaasi (AST) osoittaa, suurempi kuin 2,5 -kertainen normaalin, suurempi kuin 2 kertaa normaalin, kansainvälisen normalisoidun suhteen (INR) yläraja, joka on suurempi kuin 1,5: n antikaagulaation puuttuessa, tai diuretiikan refraktotorin astioidien puuttuessa.

    - ALT: n tai AST: n nousu jopa 6 -kertaisesti normaalin yläraja on sallittua, jos korkeuden määritetään olevan seurausta immuunijärjestelmästä, jonka päätutkija on pinta -alainen ja jos korkeus on ollut vakaa 3 kuukautta ennen ilmoittautumista.

16. Merkittävän munuaisvaurion/munuaissairauden historia vaikuttaa vakavasti munuaisten toimintaan tai heikentyneen munuaisten toiminnan esiintymiseen, kuten osoitetaan alle 30 ml/min/1,73 M2.
17. Positiivinen hepatiitti B -pinta -antigeeni (HBsAG), positiivinen hepatiitti B PCR, positiivinen hepatiitti C PCR tai positiivinen hepatiitti C -vasta -ainetulos seulonnassa.
18. Elävien rokotteiden antaminen 6 viikosta ennen ensimmäistä tutkimusta lääkitystä
19. Koehenkilöllä on ollut pahanlaatuisuus (paitsi lymfooma) 3 vuoden kuluessa ennen ensimmäistä tutkimuslääkettä tai sillä on todisteita jäännöstauti aiemmin diagnosoidusta pahanlaatuisuudesta, paitsi ihon riittävästi hoidetuista syöpistä (perus- tai okasolusta) tai karsinooma kohdunkaula -alueen in situ.
20. Koehenkilöllä on aikaisempi lymfooman diagnoosi, jota on hoidettu kemoterapialla, sädehoidolla tai elinsiirtolla yhden vuoden kuluessa ensimmäisestä tutkimuslääkityksen annoksesta tai sen odotetaan tarvitsevan lymfoomahoitoa 6 kuukauden kuluessa ensimmäisestä tutkimuksen lääkityksestä.
21. Koehenkilö on hallitsematon siirron jälkeinen lymfoproliferatiivinen sairausmainen Epstein-Barr-virukseen liittyvä lymfoproliferatiivinen sairaus.
22. Raskaana tai imettäviä (imettäviä) naisia.
23. Lasten kantavien potentiaalin yksilöt, elleivät he käytä erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä