Leniolisib para la desregulación inmune en CVID

Criterios de inclusión:

1. El sujeto tiene de 12 a 75 años (inclusive).

2. El sujeto tiene un diagnóstico clínico de CVID respaldado por:

   a. Un nivel bajo de IgG en comparación con el rango de referencia ajustado a la edad o

   Si esto no se puede documentar, el sujeto debe tener al menos uno de los siguientes:

   1. Isohemagglutininas ausentes y/o mala respuesta a las vacunas
   2. Memoria B de clase baja de células B menos del 2% y
   3. IgA bajo y/o IgM en comparación con el rango de referencia ajustado a la edad y
   4. No hay causas secundarias identificadas de hipogammaglobulinemia

3. Errores innatos de las pruebas del panel de inmunidad/ PID:

   1. Carece de un impulsor genético patogénico/probable patógeno identificado para su inmunodeficiencia primaria CVID o
   2. Subject has an identified pathogenic/likely pathogenic genetic driver(s) for their CVID limited to the following genes: TNFRSF13B (TACI), TNFRSF13C (BAFFR), CD19, CD20, CD81, CR2 (CD21), LRBA, CTLA4, NFKB1, NFKB2, IKZF1 (excluding variants associated with combined immune Deficiencia), Card11 (ganancia de función), SH3KBP1, SEC61A1 IRF2BP2, CTNNBL1, TWEAK o PTEN.
4. El sujeto tiene linfoproliferación, como lo demuestran las imágenes de CT: esplenomegalia con medición del bazo craneocaudal> 10 cm y/o linfadenopatía con al menos 1 ganglio linfático de índice medible (eje largo> 1.5 cm) según la metodología de la queson.

5. El sujeto tiene al menos una de las siguientes manifestaciones clínicas de CVID de desregulación inmune:

   1. Síntomas clínicos relacionados con la esplenomegalia o la linfadenopatía que interfieren con las actividades de la vida diaria o están asociados con dolor crónico, disnea, deterioro funcional o limitaciones en las actividades habituales
   2. Una o más citopenias sanguíneas relacionadas con CVID (y no debido a otras afecciones médicas como la deficiencia de hierro o la exposición al plomo) definidas como hemoglobina <10 g/dL, recuento de plaquetas <100,000/µl y/o recuento de neutrófilos <1,000/µl
   3. Confirmación patológica previa de ILD y atribuida al CVID por el investigador con hallazgos cuantificables de imágenes de imágenes en el tórax CT evidentes en la CT de base
   4. Diagnóstico clínico de enteropatía por CVID u otro diagnóstico del tracto gastrointestinal atribuible al CVID por el investigador que involucra el intestino delgado y cumple con los siguientes criterios de enteropatía:

   i. Síntomas clínicos de la enfermedad gastrointestinal, incluidos al menos 1 de: dolor abdominal o diarrea al menos 3 días de la semana durante al menos 4 semanas o más, o dependencia de la nutrición entera o parenteral suplementaria II. Carece de un diagnóstico clínico de enfermedad celíaca y antígeno leucocitario humano negativo (HLA) -DQ2 y pruebas de -DQ8 en la detección III. Presencia de acortamiento velloso/atrofia/embotellamiento del intestino intestinal con o sin linfocitosis intraepitelial observada en un informe de patología relacionada con una biopsia intestinal pequeña realizada dentro de los 5 años de la inscripción IV. Perfil gastrointestinal de PCR de heces negativas en la detección

6. En la detección, signos vitales. Rangos:

   Presión arterial sistólica 80-159 mm Hg Presión arterial diastólica 50-109 mm Hg Pulse frecuencia 50-110 latidos por minuto (BPM) Saturación de oxígeno 93-100%

7. Los sujetos o sus representantes legales (para sujetos menores de 18 años) deben poder comunicarse con el investigador y comprender y cumplir con los requisitos del estudio, incluida la capacidad de proporcionar consentimiento informado por escrito.

Criterios de exclusión:

1. Evidencia de laboratorio de deficiencia significativa de células T que incluyen células T CD4+ <200/ul.
2. Evidencia de laboratorio de deficiencia significativa de células NK que incluyen células NK <1% de los linfocitos de sangre periférica o menos de 50/MCL.
3. Historia clínica de infecciones sugestivas de deficiencia de células T clínicamente significativas o de células NK, como Pneumocystis jirovecii, micobacterias atípicas, verrugas severas o infecciones inusualmente severas (según lo determinado por el PI) con herpesvirus.
4. Presencia de enfermedad infecciosa crónica/recurrente no controlada (excepto las consideradas características de la deficiencia de anticuerpos).
5. Reacción en cadena de la polimerasa sanguínea positiva (PCR) para citomegalovirus o adenovirus.
6. Evidencia de infección por tuberculosis
7. Antígeno criptocócico de sangre positiva

8. Uso previo o concurrente de medicamentos inmunosupresores, como:

   • Uso de un inhibidor mTOR o un inhibidor de PI3K en 3 semanas.
   • Rituximab u otros anticuerpos que agotan las células B, belimumab, ciclofosfamida o alemtuzumab dentro de los 6 meses.
   • Ciclosporina A, micofenolato mofetilo, 6-mercaptopurina, azatioprina, metotrexato, tacrolimus, ruxolitinib u otros inhibidores de Janus quinasa (JAK) dentro de las 3 semanas.
   • Glucocorticoides por encima de 25 mg de prednisona o equivalente por día dentro de las 2 semanas
   • Terapéutica de anticuerpos monoclonales o policlonales inmunosupresores, como dirigido contra TNF-alfa, α₄β₇ integrina, IL-6, IL-12/IL-23 y otras dentro de 5 vidas medias
   • Otros agentes inmunosupresores esperaban tener un impacto significativo en el número o función de la célula inmune.
   • El abatacept está permitido durante el estudio si el sujeto ha estado recibiendo un régimen de dosificación estable durante más de 3 meses.
   • Se permite la budesonida enteral durante el estudio si el sujeto ha estado recibiendo un régimen de dosificación estable durante más de 3 meses.
9. El sujeto recibe un tratamiento concurrente con otra terapia de investigación o el uso de otra terapia de investigación de menos de 4 semanas o 5 vidas medias (lo que sea más largo).
10. El uso actual de medicamentos que se sabe que es un inhibidor fuerte, o inductor moderado o fuerte, del citocromo p450 CYP3A de isoenzima.
11. Uso actual de medicamentos que, en mayor medida, son sustratos BCRP, OATP1B1 y/o OATP1B3.
12. Historia de VIH o resultado de la prueba positiva en la detección.
13. Cualquier condición quirúrgica o médica que pueda poner en peligro el tema en caso de participación en el estudio
14. Necesidad crónica de oxígeno suplementario o apoyo respiratorio invasivo o no invasivo

15. La insuficiencia hepática o la enfermedad hepática clínicamente significativa o la disfunción como lo indica la alanina transaminasa (ALT) o la transaminasa de aspartato (AST) superior a 2.5 veces el límite superior de la bilirrubina normal, mayor de 2 veces el límite superior de la relación normalizada internacional (INNR) mayor que 1.5 mayor que 1.5 de 1.5

    - La elevación de ALT o AST hasta 6 veces el límite superior de lo normal está permitido si se determina que la elevación es una consecuencia de la desregulación inmune por el investigador principal del sitio y si la elevación ha sido estable durante 3 meses antes de la inscripción.

16. Historia de lesión renal significativa/enfermedad renal que afecta severamente la función renal o la presencia de la función renal deteriorada como lo indican la tasa de filtración glomerular de menos de 30 ml/min/1.73 m2.
17. Un antígeno de superficie de hepatitis B positivo (HBSAG), PCR de hepatitis B positiva, PCR positiva de hepatitis C o el resultado positivo de anticuerpo de hepatitis C en el detección.
18. Administración de vacunas en vivo a partir de 6 semanas antes de la primera dosis de medicación de estudio
19. El sujeto tiene antecedentes de malignidad (excepto el linfoma) dentro de los 3 años previos a la primera dosis de medicación del estudio o tiene evidencia de enfermedad residual de una neoplasia maligna diagnosticada previamente, a excepción de los cánceres adecuadamente tratados de la piel (célula basal o escamosa) o carcinoma in situ del cuello uterino.
20. El sujeto tiene un diagnóstico previo de linfoma que ha sido tratado con quimioterapia, radioterapia o trasplante dentro de 1 año de la primera dosis de medicación del estudio o se anticipa que requerirá tratamiento con linfoma dentro de los 6 meses de la primera dosis de medicación de estudio.
21. El sujeto tiene una enfermedad linfoproliferativa relacionada con la enfermedad linfoproliferativa de la enfermedad y el virus de Epstein-Barr relacionado con el virus epstein-Barr.
22. Mujeres embarazadas o de lactancia (lactantes).
23. Individuos de potencial de hijos, a menos que estén utilizando métodos de anticoncepción altamente efectivos