Leniolisibe para desregulação imunológica em CVID

Critérios de inclusão:

1. O sujeito tem 12 a 75 anos de idade (inclusive).

2. O sujeito tem um diagnóstico clínico de CVID apoiado por:

   um. Um nível baixo de IgG em comparação com o intervalo de referência ajustado à idade ou

   Se isso não puder ser documentado, o sujeito deve ter pelo menos um dos seguintes:

   1. Ausente isohemaglutininas e/ou baixa resposta às vacinas
   2. Memória B de classe baixa células B inferiores a 2% e
   3. Baixo IgA e/ou IgM em comparação com o intervalo de referência ajustado à idade e
   4. Nenhuma causa secundária identificada de hipogamaglobulinemia

3. Erros inatos dos testes de imunidade/ painel PID:

   1. Carece de um driver genético patogênico/provavelmente patogênico identificado para sua imunodeficiência primária CVID ou
   2. Subject has an identified pathogenic/likely pathogenic genetic driver(s) for their CVID limited to the following genes: TNFRSF13B (TACI), TNFRSF13C (BAFFR), CD19, CD20, CD81, CR2 (CD21), LRBA, CTLA4, NFKB1, NFKB2, IKZF1 (excluding variants associated with combined immune Deficiência), Card11 (ganho de função), sh3kbp1, sec61a1 irf2bp2, ctnnbl1, ajuste ou PTEN.
4. O sujeito possui linfoproliferação, como evidenciado pela imagem por tomografia computadorizada: esplenomegalia com medição do baço craniocaudal> 10 cm e/ou linfadenopatia com pelo menos 1 linfonodo de índice mensurável (eixo longo> 1,5 cm) conforme a metodologia de Cheson.

5. O sujeito tem pelo menos uma das seguintes manifestações clínicas de CVID da desregulação imune:

   1. Sintomas clínicos relacionados à esplenomegalia ou linfadenopatia que interferem nas atividades da vida diária ou estão associadas a dor crônica, dispnéia, comprometimento funcional ou limitações em atividades usuais
   2. Uma ou mais citopenias sanguíneas relacionadas ao CVID (e não devido a outras condições médicas, como deficiência de ferro ou exposição ao chumbo) definidas como hemoglobina <10 g/dL, contagem de plaquetas <100.000/µl e/ou contagem de neutrófilos <1.000/µll
   3. Confirmação patológica anterior de DPI e atribuída ao CVID pelo investigador com achados quantificáveis ​​de imagem de tórax CT evidentes na tomografia computadorizada da linha de base
   4. Diagnóstico clínico de enteropatia de CVID ou outro diagnóstico do trato gastrointestinal atribuível ao CVID pelo investigador, que envolve o intestino delgado e atende aos seguintes critérios de enteropatia:

   eu. Sintomas clínicos da doença GI, incluindo pelo menos 1 de: dor abdominal ou diarréia pelo menos 3 dias da semana por pelo menos 4 semanas ou mais, ou dependência de nutrição enteral ou parenteral suplementar II. Não possui diagnóstico clínico de doença celíaca e antígeno de leucócitos humanos negativos (HLA) -DQ2 e -DQ8 testes na triagem III. Presença de encurtamento/atrofia/atrofia do intestino delgado com ou sem linfocitose intraepitelial observada em um relatório de patologia referente a uma biópsia do intestino delgado realizada dentro de 5 anos após a inscrição IV. Perfil gastrointestinal de fezes negativas na triagem

6. Na triagem, sinais vitais. Intervalos:

   Pressão arterial sistólica 80-159 mm Hg Pressão arterial diastólica 50-109 mm Hg taxa de pulso 50-110 batidas por minuto (bpm) saturação de oxigênio 93-100%

7. Os sujeitos ou seus representantes legais (para indivíduos com menos de 18 anos) devem ser capazes de se comunicar com o investigador e entender e cumprir os requisitos do estudo, incluindo a capacidade de fornecer consentimento informado por escrito.

Critérios de exclusão:

1. Evidências laboratoriais de deficiência significativa de células T, incluindo células T CD4+ <200/ul.
2. Evidências laboratoriais de deficiência de células NK significativas, incluindo células NK <1% dos linfócitos sanguíneos periféricos ou menos de 50/MCL.
3. História clínica de infecções sugestivas de deficiência de células T ou de células T clinicamente significativas, como pneumocystis jirovecii, micobactérias atípicas, verrugas graves ou incomumente graves (conforme determinado pelas PI) com herpesvírus.
4. Presença de doenças infecciosas crônicas/recorrentes não controladas (exceto aquelas consideradas características da deficiência de anticorpos).
5. Reação em cadeia da polimerase sanguínea positiva (PCR) para citomegalovírus ou adenovírus.
6. Evidência de infecção por tuberculose
7. Antígeno criptocócico de sangue positivo

8. Uso anterior ou simultâneo de medicamentos imunossupressores, como:

   • Uso de um inibidor de mTOR ou um inibidor de PI3K dentro de 3 semanas.
   • Rituximabe ou outros anticorpos de esgotamento de células B, belimumab, ciclofosfamida ou alemtuzumabe dentro de 6 meses.
   • Ciclosporina A, micofenolato mofetil, 6-mercaptopurina, azatioprina, metotrexato, tacrolimus, ruxolitinibe ou outros inibidores de Janus quinase (JAK) dentro de 3 semanas.
   • Glicocorticóides acima de 25 mg de prednisona ou equivalente por dia dentro de 2 semanas
   • Terapêutica de anticorpos monoclonais ou policlonais imunossupressores, como direcionado contra TNF-alfa, α₄β₇ integrina, IL-6, IL-12/IL-23 e outros dentro de 5 meia-vida
   • Outros agentes imunossupressores que se espera ter um impacto significativo no número ou função de células imunológicas.
   • O Abatacept é permitido durante o estudo se o sujeito estiver recebendo um regime de dosagem estável há mais de 3 meses.
   • O enteral budesonida é permitido durante o estudo se o sujeito receber um regime de dosagem estável há mais de 3 meses.
9. O sujeito está recebendo tratamento simultâneo com outra terapia de investigação ou o uso de outra terapia de investigação menos de 4 semanas ou 5 meias-vidas (o que for mais longo).
10. Uso atual de medicamentos conhecidos por ser um inibidor forte, ou indutor moderado ou forte, do citocromo ISoenzima P450 CYP3A.
11. O uso atual de medicamentos que, em maior extensão, são substratos BCRP, OATP1B1 e/ou OATP1B3.
12. História do HIV ou resultado de teste positivo na triagem.
13. Qualquer condição cirúrgica ou médica que possa comprometer o assunto em caso de participação no estudo
14. Necessidade crônica de oxigênio suplementar ou suporte respiratório invasivo ou não invasivo

15. Insuficiência hepática ou doença hepática clinicamente significativa ou disfunção, conforme indicado pela alanina transaminase (ALT) ou aspartato transaminase (AST) superior a 2,5 vezes o limite superior do normal, a bilirrubina maior que 2 vezes o limite superior da relação normalizada normais (INR) maior que 1,5 na ausência de anticoagulação, ou presença de diurética.

    - Elevação de ALT ou AST até 6 vezes o limite superior do normal é permitido se a elevação for determinada como uma conseqüência da desregulação imunológica pelo investigador principal do local e se a elevação estiver estável por 3 meses antes da inscrição.

16. História de lesão renal significativa/doença renal afetando severamente a função renal ou presença de função renal prejudicada, conforme indicado pela taxa de filtração glomerular inferior a 30 ml/min/1,73 M2.
17. Um antígeno de superfície da hepatite B positivo (HBSAG), PCR positivo da hepatite B, hepatite C PCR positiva ou resultado positivo do anticorpo da hepatite C no rastreamento.
18. Administração de vacinas vivas a partir de 6 semanas antes da primeira dose de medicamento de estudo
19. O sujeito tem um histórico de malignidade (exceto linfoma) dentro de 3 anos antes da primeira dose de medicamento para estudar ou ter evidências de doença residual de uma malignidade diagnosticada anteriormente, exceto por cânceres de pele (células basais ou escamosas) ou carcinoma in situ do colovix uterino.
20. O sujeito possui um diagnóstico anterior de linfoma que foi tratado com quimioterapia, radioterapia ou transplante dentro de 1 ano após a primeira dose de medicamento do estudo ou prevê -se que exija tratamento com linfoma dentro de 6 meses após a primeira dose de medicamento do estudo.
21. O sujeito possui doença linfoproliferativa pós-transplante pós-transplante, doenças linfoproliferativas relacionadas ao vírus Epstein-Barr.
22. Mulheres grávidas ou de enfermagem (lactativa).
23. Indivíduos de potencial de crianças, a menos que estejam usando métodos de contracepção altamente eficazes