Leniolisib til immundysregulering i CVID

Inkluderingskriterier:

1. Emnet er 12 til 75 år (inklusive).

2. Emne har en klinisk diagnose af CVID understøttet af:

   en. Et lavt IgG-niveau sammenlignet med aldersjusteret referencesortiment eller

   Hvis dette ikke kan dokumenteres, skal emne have mindst et af følgende:

   1. Fraværende isohemagglutininer og/eller dårlig respons på vacciner
   2. Lav klassisk hukommelse B-celler mindre end 2% og
   3. Lav IgA og/eller IgM sammenlignet med aldersjusteret referencesortiment og
   4. Ingen identificerede sekundære årsager til hypogammaglobulinæmi

3. Medfødte fejl ved immunitet/ PID -panelforsøg:

   1. Mangler en identificeret patogen/sandsynligvis patogen genetisk driver for deres CVID -primære immundefekt eller
   2. Emnet har en identificeret patogen/sandsynlig patogen genetisk driver (er) for deres CVID begrænset til følgende gener: TNFRSF13B (TACI), TNFRSF13C (Baffr), CD19, CD20, CD81, CR2 (CD21), LRBA, CTLA4, NFKB1, NFKB2, IKZ Varianter forbundet med kombineret immunmangel), CART11 (Funktionsgevinst), SH3KBP1, SEC61A1 IRF2BP2, CTNNBL1, Tweak eller PTEN.
4. Emnet har lymfoproliferation, som det fremgår af CT -billeddannelse: splenomegali med craniocaudal miltmåling> 10 cm og/eller lymfadenopati med mindst 1 målbar indeks lymfeknude (lang akse> 1,5 cm) i henhold til Cheson -metodologi.

5. Emnet har mindst en af ​​følgende CVID -kliniske manifestationer af immundysregulering:

   1. Kliniske symptomer relateret til splenomegali eller lymfadenopati, der forstyrrer aktiviteterne i dagligdagen eller er forbundet med kronisk smerte, dyspnø, funktionsnedsættelse eller begrænsninger i sædvanlige aktiviteter
   2. En eller flere blodcytopenier relateret til CVID (og ikke på grund af andre medicinske tilstande, såsom jernmangel eller blyeksponering) defineret som hæmoglobin <10 g/dL, blodpladetælling <100.000/µl og/eller neutrofil tælling <1.000/uL
   3. Tidligere patologisk bekræftelse af ILD og tilskrevet CVID af efterforskeren med kvantificerbare CT -brystafbildningsresultater, der er tydelige på baseline CT -scanning
   4. Klinisk diagnose af CVID -enteropati eller anden GI -kanal -diagnose, der kan henføres til CVID af efterforskeren, som involverer tyndtarmen og opfylder følgende enteropati -kriterier:

   jeg. Kliniske symptomer på GI -sygdom inklusive mindst 1 af: mavesmerter eller diarré mindst 3 dage i ugen i mindst 4 uger eller længere eller afhængighed af supplerende enteral eller parenteral ernæring II. Mangler en klinisk diagnose af cøliaki og negativ human leukocytantigen (HLA) -DQ2 og -DQ8 -test ved screening III. Tilstedeværelse af lille tarm Villous Shorting/Atrophy/Blunting med eller uden intraepithelial lymfocytose, der er bemærket i en patologirapport, der vedrører en tarmbiopsi, der blev udført inden for 5 år efter tilmelding IV. Negativ afføring PCR -gastrointestinal profil ved screening

6. Ved screening, vitale tegn. Spænder:

   Systolisk blodtryk 80-159 mm Hg diastolisk blodtryk 50-109 mm Hg Pulsfrekvens 50-110 slag pr. Minut (BPM) Oxygenmætning 93-100%

7. Emner eller deres juridiske repræsentanter (for emner under 18 år) skal være i stand til at kommunikere med efterforskeren og forstå og overholde kravene i undersøgelsen, herunder en evne til at give skriftligt informeret samtykke.

Ekskluderingskriterier:

1. Laboratoriebevis for signifikant T -cellemangel inklusive CD4+ T -celler <200/UL.
2. Laboratoriebevis for signifikant NK -cellemangel inklusive NK -celler <1% af perifere blodlymfocytter eller mindre end 50/MCL.
3. Klinisk infektionshistorie, der antyder klinisk signifikant T -celle- eller NK -cellemangel, såsom pneumocystis jirovecii, atypiske mycobacteria, alvorlige vorter eller usædvanligt alvorlige (som bestemt af PI) infektioner med herpesvirus.
4. Tilstedeværelse af ukontrolleret kronisk/tilbagevendende infektionssygdom (undtagen dem, der betragtes som karakteristiske for antistofmangel).
5. Positiv blodpolymerasekædereaktion (PCR) til cytomegalovirus eller adenovirus.
6. Bevis for tuberkuloseinfektion
7. Positive Blood Cryptococcal Antigen

8. Tidligere eller samtidig brug af immunsuppressiv medicin, såsom:

   • Anvendelse af en mTOR -hæmmer eller en PI3K -hæmmer inden for 3 uger.
   • Rituximab eller andre B -celleudtømmende antistoffer, belimumab, cyclophosphamid eller alemtuzumab inden for 6 måneder.
   • Cyclosporin A, mycophenolat mofetil, 6-mercaptopurin, azathioprin, methotrexat, tacrolimus, ruxolitinib eller anden Janus kinase (JAK) hæmmere inden for 3 uger.
   • Glukokortikoider over 25 mg prednison eller tilsvarende pr. Dag inden for 2 uger
   • Immunsuppressiv monoklonalt eller polyklonalt antistofterapeutika såsom rettet mod TNF-alpha, α₄β₇ integrin, IL-6, IL-12/IL-23 og andre inden for 5 halve lives
   • Andre immunsuppressive midler, der forventes at have en betydelig indflydelse på immuncelletal eller funktion.
   • Abatacept er tilladt under studiet, hvis emnet har modtaget et stabilt doseringsregime i mere end 3 måneder.
   • Enteral budesonid er tilladt under undersøgelsen, hvis emnet har modtaget et stabilt doseringsregime i mere end 3 måneder.
9. Emnet modtager samtidig behandling med en anden undersøgelsesbehandling eller anvendelse af en anden undersøgelsesbehandling mindre end 4 uger eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længere).
10. Aktuel anvendelse af medicin, der vides at være en stærk hæmmer eller moderat eller stærk inducer, af isoenzymcytochrome P450 CYP3A.
11. Aktuel brug af medicin, der i større grad er BCRP, OATP1B1 og/eller OATP1B3 -substrater.
12. Historie om HIV eller positivt testresultat ved screening.
13. Enhver kirurgisk eller medicinsk tilstand, der kan bringe emnet i fare i tilfælde af deltagelse i undersøgelsen
14. Kronisk behov for supplerende ilt eller invasivt eller ikke-invasiv åndedrætsstøtte

15. Leversvigt eller klinisk signifikant leversygdom eller dysfunktion som indikeret af alanintransaminase (ALT) eller aspartattransaminase (AST) større end 2,5 gange den øvre grænse for normal, bilirubin større end 2 gange den øvre grænse for normal, internationalt normaliseret forhold (INR) større end 1,5 i fraværet af anticoagulation eller tilstedeværelse af diuretisk brænding somcites.

    - Højde af ALT eller AST op til 6 gange den øvre normale grænse er tilladt, hvis forhøjningen bestemmes at være en konsekvens af immundysregulering af stedets hovedundersøgelsesforsker, og hvis højden har været stabil i 3 måneder før tilmeldingen.

16. Historie om betydelig nyreskade/nyresygdom, der alvorligt påvirker nyrefunktionen eller tilstedeværelsen af ​​nedsat nyrefunktion som indikeret ved glomerulær filtreringshastighed på mindre end 30 ml/min/1,73 M2.
17. En positiv hepatitis B -overfladeantigen (HBsAg), positiv hepatitis B PCR, positiv hepatitis C PCR eller positivt hepatitis C -antistofresultat ved screening.
18. Administration af levende vacciner, der starter fra 6 uger før den første dosis af studiemedicin
19. Emnet har en historie med malignitet (undtagen lymfom) inden for 3 år før den første dosis af studiemedicin eller har bevis for resterende sygdom fra et tidligere diagnosticeret malignitet bortset fra tilstrækkeligt behandlede kræftformer i huden (basal eller pladecelle) eller karcinom i situ af livmoderen.
20. Emnet har en tidligere diagnose af lymfom, der er blevet behandlet med kemoterapi, strålebehandling eller transplantation inden for 1 år efter den første dosis af studiemedicin eller forventes at kræve lymfombehandling inden for 6 måneder efter den første dosis af studiemedicin.
21. Emnet har ukontrolleret lymfoproliferativ sygdomslignende epstein-barr-virusrelateret lymfoproliferativ sygdom.
22. Gravide eller ammende (ammende) kvinder.
23. Personer med børnebærende potentiale, medmindre de bruger meget effektive præventionsmetoder