Leniolisib pour la dérégulation immunitaire dans CVID

Critères d'inclusion:

1. Le sujet a 12 à 75 ans (inclus).

2. Le sujet a un diagnostic clinique de CVID soutenu par:

   un. Un faible niveau d'IgG par rapport à la plage de référence ajustée à l'âge ou

   Si cela ne peut pas être documenté, le sujet doit avoir au moins l'un des éléments suivants:

   1. Absent isohemagglutinines et / ou mauvaise réponse aux vaccins
   2. Les cellules B de mémoire à commutation à faible classe inférieure à 2% et
   3. IgA et / ou IgM faibles par rapport à la plage de référence ajustée à l'âge et
   4. Aucune cause secondaire identifiée d'hypogammaglobulinémie

3. Erreurs innées de test d'immunité / panneau PID:

   1. Manque de conducteur génétique pathogène / pathogène pathogène identifié pour leur immunodéficience primaire CVID ou
   2. Le sujet a un ou plusieurs moteurs génétiques pathogènes / pathogènes probables pour leur CVID limité aux gènes suivants: TNFRSF13B (TACI), TNFRSF13C (BAFFR), CD19, CD20, CD81, CR2 (CD21), LRBA, CTLA4, NFKB1, NFKB2, IKZF1 (EXCURES carence), card11 (gain de fonction), sh3kbp1, sec61a1 irf2bp2, ctnnbl1, tweak ou pTEN.
4. Le sujet a une lymphoprolifération, comme en témoigne l'imagerie CT: splénomégalie avec mesure de la rate craniocaudale> 10 cm et / ou lymphadénopathie avec au moins 1 nœud lymphatique à indice mesurable (axe long> 1,5 cm) selon la méthodologie de Cheson.

5. Le sujet a au moins une des manifestations cliniques CVID suivantes de la dérégulation immunitaire:

   1. Les symptômes cliniques liés à la splénomégalie ou à la lymphadénopathie qui interfèrent avec les activités de la vie quotidienne ou sont associés à une douleur chronique, une dyspnée, une altération fonctionnelle ou des limitations dans les activités habituelles
   2. Une ou plusieurs cytopénies sanguines liées au CVID (et non en raison d'autres conditions médicales telles que la carence en fer ou l'exposition au plomb) définies comme l'hémoglobine <10 g / dl, le nombre de plaquettes <100 000 / µl et / ou le nombre de neutrophiles <1 000 / µl
   3. Confirmation pathologique antérieure de l'ILD et attribuée au CVID par l'investigateur avec des résultats d'imagerie thoracique CT quantifiables évidents sur la tomodensitométrie de base
   4. Diagnostic clinique de l'entéropathie CVID ou d'autres diagnostics du tractus gastro-intestinal attribuables au CVID par l'investigateur qui implique l'intestin grêle et répond aux critères d'entéropathie suivants:

   je. Symptômes cliniques de la maladie gastro-intestinale, y compris au moins 1 des: douleurs abdominales ou diarrhée au moins 3 jours de la semaine pendant au moins 4 semaines ou plus, ou dépendance à la nutrition entérale ou parentérale supplémentaire II. Manque de diagnostic clinique de la maladie cœliaque et d'antigène leucocytaire humain négatif (HLA) -DQ2 et -DQ8 des tests au dépistage III. Présence de raccourcissement / atrophie / émoussement délicat en intestin grêle avec ou sans lymphocytose intraépithéliale notée dans un rapport de pathologie relatif à une biopsie intestinale réalisée dans les 5 ans suivant l'inscription IV. Profil gastro-intestinal de selles négatives au dépistage

6. Au dépistage, signes vitaux. GAMES:

   Pression artérielle systolique 80-159 mm Hg de pression artérielle diastolique 50-109 mm Hg Taux de pouls 50-110 battements par minute (BPM) Saturation d'oxygène 93-100%

7. Les sujets ou leurs représentants légaux (pour les sujets de moins de 18 ans) doivent être en mesure de communiquer avec l'enquêteur et de comprendre et de se conformer aux exigences de l'étude, y compris une capacité à donner un consentement éclairé écrit.

Critères d'exclusion:

1. Preuve de laboratoire d'une carence significative sur les lymphocytes T, y compris les cellules T CD4 + <200 / ul.
2. Preuve de laboratoire d'une carence significative sur les cellules NK, y compris les cellules NK <1% des lymphocytes sanguins périphériques ou moins de 50 / MCL.
3. Les antécédents cliniques d'infections suggérant une carence en cellules T cliniquement significatives ou des cellules NK telles que Pneumocystis jirovecii, les mycobactéries atypiques, les verrues sévères ou les infections inhabituellement sévères (telles que déterminées par les PI) par des herbesvirus.
4. Présence d'une maladie infectieuse chronique / récurrente non contrôlée (sauf celles considérées comme caractéristiques de la carence en anticorps).
5. Réaction en chaîne de polymérase sanguine positive (PCR) pour le cytomégalovirus ou l'adénovirus.
6. Preuve d'infection à la tuberculose
7. Antigène cryptococcal sanguin positif

8. Utilisation antérieure ou simultanée de médicaments immunosuppresseurs, tels que:

   • Utilisation d'un inhibiteur de mTOR ou d'un inhibiteur PI3K dans les 3 semaines.
   • Rituximab ou autres anticorps épuissant les cellules B, belimumab, cyclophosphamide ou alemtuzumab dans les 6 mois.
   • La cyclosporine A, le mycophénolate mofetil, la 6-mercaptopurine, l'azathioprine, le méthotrexate, le tacrolimus, le ruxolitinib ou d'autres inhibiteurs de Janus kinase (JAK) dans les 3 semaines.
   • Glucocorticoïdes supérieurs à 25 mg de prednisone ou équivalent par jour dans les 2 semaines
   • Thérapeutique anticorps monoclonale ou polyclonale immunosuppressive telles que dirigés contre le TNF-alpha, l'intégrine α₄β₇, IL-6, IL-12 / IL-23 et autres dans 5 demi-vies
   • D'autres agents immunosuppresseurs devraient avoir un impact significatif sur le nombre ou la fonction des cellules immunitaires.
   • L'abatacept est autorisé pendant l'étude si le sujet reçoit un schéma posologique stable depuis plus de 3 mois.
   • Le boudonide entéral est autorisé pendant l'étude si le sujet reçoit un schéma posologique stable depuis plus de 3 mois.
9. Le sujet reçoit un traitement simultané avec une autre thérapie recherchée ou l'utilisation d'une autre thérapie recherchée de moins de 4 semaines ou 5 demi-vies (selon les plus longues).
10. Utilisation actuelle de médicaments connus pour être un fort inhibiteur, ou inducteur modéré ou fort, d'isoenzyme cytochrome P450 CYP3A.
11. L'utilisation actuelle de médicaments qui, dans une plus grande mesure, sont les substrats BCRP, OATP1B1 et / ou OATP1B3.
12. Historique du VIH ou résultat de test positif lors du dépistage.
13. Tout état chirurgical ou médical qui peut compromettre le sujet en cas de participation à l'étude
14. Besoin chronique d'oxygène supplémentaire ou de soutien respiratoire invasif ou non invasif

15. Insuffisance hépatique ou maladie hépatique ou dysfonctionnement cliniquement significative comme indiqué par l'alanine transaminase (ALT) ou l'aspartate transaminase (AST) supérieure à 2,5 fois la limite supérieure de la bilirubine normale supérieure à 2 fois la limite supérieure d'un rapport normal normalisé normal (INR) supérieur à 1,5 dans l'absence d'anticoagulation ou de présence de réfractoires diuratiques.

    - L'élévation de l'ALT ou de l'AST jusqu'à 6 fois la limite supérieure de la normale est autorisée si l'élévation est déterminée comme une conséquence de la dérégulation immunitaire par le chercheur principal du site et si l'élévation est stable pendant 3 mois avant l'inscription.

16. Antécédents de lésion rénale importante / maladie rénale affectant gravement la fonction rénale ou la présence d'une fonction rénale altérée comme indiqué par le taux de filtration glomérulaire inférieur à 30 ml / min / 1,73 M2.
17. Un antigène de surface de l'hépatite B positive (HBSAG), une PCR d'hépatite B positive, une PCR d'hépatite C positive ou un résultat de l'anticorps de l'hépatite C positif au dépistage.
18. Administration des vaccins vivants à partir de 6 semaines avant la première dose de médicament à l'étude
19. Le sujet a des antécédents de malignité (à l'exception du lymphome) dans les 3 ans avant la première dose de médicament à l'étude ou a des signes de maladie résiduelle d'une tumeur maligne précédemment diagnostiquée, à l'exception des cancers traités de manière adéquate de la peau (cellule basale ou squameuse) ou du carcinome in situ du col utérine.
20. Le sujet a un diagnostic préalable de lymphome qui a été traité avec chimiothérapie, radiothérapie ou transplantation dans l'année suivant la première dose de médicament à l'étude ou devrait nécessiter un traitement au lymphome dans les 6 mois suivant la première dose de médicament à l'étude.
21. Le sujet a une maladie lymphoproliférative post-transplantation non transplantaire de type lymphoproliférative par une maladie lymphoproliférative liée au virus de l'Epstein-Barr.
22. Femmes enceintes ou allaitées (allaitantes).
23. Des individus de potentiel de procréation, à moins qu'ils n'utilisent des méthodes de contraception très efficaces