Leniolisib для иммунной дисрегуляции в CVID

Критерии включения:

1. Тема составляет от 12 до 75 лет (включительно).

2. У субъекта есть клинический диагноз CVID, поддерживаемый:

   а Низкий уровень IgG по сравнению с поправкой на возраст справочного диапазона или

   Если это не может быть задокументировано, субъект должен иметь хотя бы одно из следующих:

   1. Отсутствует изогемагглютинины и/или плохой ответ на вакцины
   2. Низкие классовые B-клетки памяти менее 2% и
   3. Низкий IgA и/или IgM по сравнению с референтным диапазоном с поправкой на возраст и
   4. Нет идентифицированных вторичных причин гипогаммаглобулинемии

3. Врожденные ошибки тестирования иммунитета/ панели PID:

   1. Не хватает идентифицированного патогенного/вероятного патогенного генетического фактора для их первичного иммунодефицита CVID или
   2. Subject has an identified pathogenic/likely pathogenic genetic driver(s) for their CVID limited to the following genes: TNFRSF13B (TACI), TNFRSF13C (BAFFR), CD19, CD20, CD81, CR2 (CD21), LRBA, CTLA4, NFKB1, NFKB2, IKZF1 (excluding variants associated with combined immune Дефицит), Card11 (усиление функции), SH3KBP1, SEC61A1 IRF2BP2, CTNNBL1, TWEAK или PTEN.
4. Субъект имеет лимфопролиферацию, о чем свидетельствует КТ -визуализация: спленомегалия с краниокаудальным измерением селезенки> 10 см и/или лимфаденопатией как минимум с 1 измеримым индексным лимфатическим узлом (длинная ось> 1,5 см) в соответствии с методологией Cheson.

5. У субъекта есть по крайней мере одно из следующих клинических проявлений иммунной дисрегуляции:

   1. Клинические симптомы, связанные с спленомегалией или лимфаденопатией, которые мешают активности повседневной жизни или связаны с хронической болью, одышкой, функциональными нарушениями или ограничениями в обычных активности
   2. Один или несколько цитопении крови, связанных с CVID (и не из-за других заболеваний, таких как дефицит железа или воздействие свинца), определяемые как гемоглобин <10 г/дл, количество тромбоцитов <100 000/мкл и/или количество нейтрофилов <1000/мкл
   3. Предыдущее патологическое подтверждение ILD и приписываемое CVID исследователем с количественной оценкой КТ -результатов визуализации.
   4. Клинический диагноз энтеропатии CVID или другого диагноза желудочно -кишечного тракта, связанного с CVID исследователем, который включает в себя тонкую кишку и соответствует следующим критериям энтеропатии:

   я. Клинические симптомы заболевания желудочно -кишечного тракта, включая по меньшей мере 1 из: боль в животе или диарею, по крайней мере, 3 дня недели в течение не менее 4 недель или дольше, или зависимость от дополнительного энтерального или парентерального питания II. Отсутствует клинический диагноз целиакии и негативные тестирование лейкоцитов человека (HLA) -DQ2 и -DQ8 на скрининге III. Присутствие ворсинного укорочения кишечника/атрофия/притупления с или без интраэпителиального лимфоцитоза, отмеченного в отчете о патологии, касающемся биопсии тонкой кишки, выполненной в течение 5 лет после регистрации IV. Отрицательный стул ПЦР желудочно -кишечный профиль при скрининге

6. На скрининге, жизненно важные знаки. Диапазоны:

   Систолическое артериальное давление 80-159 мм рт.

7. Субъекты или их юридические представители (для субъектов в возрасте до 18 лет) должны иметь возможность общаться со следователем и понимать и соблюдать требования исследования, включая способность предоставить письменное информированное согласие.

Критерии исключения:

1. Лабораторные доказательства значительного дефицита Т -клеток, включая CD4+ T -клетки <200/UL.
2. Лабораторные доказательства значительного дефицита NK -клеток, включая NK -клетки <1% лимфоцитов периферической крови или менее 50/MCL.
3. Клиническая история инфекций, наводящих на мысль о клинически значимой дефиците Т -клеток или NK -клеток, таких как Pneumocystis jirovecii, атипичные микобактерии, тяжелые бородавки или необычайно тяжелые (как определено PI) инфекциями герпесвирусами.
4. Наличие неконтролируемого хронического/рецидивирующего инфекционного заболевания (за исключением тех, которые считаются характерными для дефицита антител).
5. Положительная полимеразная цепная реакция (ПЦР) для цитомегаловируса или аденовируса.
6. Доказательства инфекции туберкулеза
7. Положительный кровоцитичный криптококковой антиген

8. Предыдущее или одновременное использование иммуносупрессивных лекарств, таких как:

   • Использование ингибитора mTOR или ингибитора PI3K в течение 3 недель.
   • Rituximab или другие B -клеточные истощенные антитела, белимумаб, циклофосфамид или алемтузумаб в течение 6 месяцев.
   • Циклоспорин А, микофенолат мофетил, 6-меркаптопурин, азатиоприн, метотрексат, такролимус, руксолитиниб или другие ингибиторы янус-киназы (JAK) в течение 3 недель.
   • Глюкокортикоиды выше 25 мг преднизон или эквивалент в день в течение 2 недель
   • Иммуносупрессивный моноклональный или поликлональный антител терапии, такие как TNF-альфа, α₄β₇ интегрин, IL-6, IL-12/IL-23 и другие в пределах 5 перерывов.
   • Ожидается, что другие иммуносупрессивные агенты окажут значительное влияние на количество иммунных клеток или функцию.
   • Abatacept разрешено во время исследования, если субъект получал стабильный режим дозирования в течение более 3 месяцев.
   • Энтеральный будесонид допускается во время исследования, если субъект получает стабильный режим дозирования в течение более 3 месяцев.
9. Субъект получает одновременное лечение с другой исследуемой терапией или использованием другой исследуемой терапии менее 4 недель или 5 периодов полураспада (в зависимости от того, что бывает длиннее).
10. Текущее использование лекарств, как известно, является сильным ингибитором, или умеренным или сильным индуктором изофермента цитохрома P450 CYP3A.
11. Текущее использование лекарств, которые в большей степени являются субстратами BCRP, OATP1B1 и/или OATP1B3.
12. История ВИЧ или положительного результата теста на скрининге.
13. Любое хирургическое или медицинское состояние, которое может поставить под угрозу субъект в случае участия в исследовании
14. Хроническая потребность в дополнительном кислороде или инвазивной или неинвазивной респираторной поддержке

15. Печеночная недостаточность или клинически значимое заболевание печени или дисфункцию, как это указывает на аланин -трансаминазу (ALT) или аспартат -трансаминаза (AST), превышающее 2,5 раза выше верхнего предела нормального, билирубин, превышающий 2 раза превышающего предела нормального, международного нормализованного соотношения (INR), чем 1,5 в отсутствие антикоагаляции или наличие диуретических рефрактерных аскейтных аскейтных прикателей.

    - повышение ALT или AST в 6 раз превышает верхний предел нормального, если определяется повышение, является следствием иммунной дисрегуляции основным исследователем сайта и если высота была стабильной в течение 3 месяцев до зачисления.

16. История значительных повреждений почек/заболевания почек, сильно влияя на функцию почек или наличие нарушенной функции почек, что указывает на скорость клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин/1,73 м2
17. Положительный поверхностный антиген гепатита В (HBSAG), положительный ПЦР гепатит В, положительный ПЦР гепатит С или положительный антител гепатита С при скрининге.
18. Введение живых вакцин, начиная с 6 недель до первой дозы учебных лекарств
19. Субъект имеет историю злокачественных новообразований (кроме лимфомы) в течение 3 лет до первой дозы учебного лечения или имеет доказательства остаточного заболевания от ранее диагностированного злокачественного новообразования, за исключением адекватного лечения рака кожи (базальный или плоскоклеточный) или карциномы в синту матки шейки матки.
20. У субъекта предыдущий диагноз лимфомы, которая была обработана химиотерапией, лучевой терапией или трансплантацией в течение 1 года после первой дозы учебных лекарств или, как ожидается, потребует лечения лимфомы в течение 6 месяцев после первой дозы учебных лекарств.
21. Субъект имеет неконтролируемые посттрансплантационные лимфопролиферативные заболевания, подобные лимфопролиферативному заболеванию, связанным с вирусом, связанным с вирусом Эпштейна-Барра.
22. Беременные или медсестринские (кормящие) женщины.
23. Люди с детским потенциалом, если они не используют высокоэффективные методы контрацепции