Leniolisib zur Immundysregulation in CVID

Einschlusskriterien:

1. Das Thema ist 12 bis 75 Jahre alt (inklusiv).

2. Der Probanden hat eine klinische Diagnose von CVID, unterstützt von:

   A. Ein niedriges IgG-Spiegel im Vergleich zum altersbereinigten Referenzbereich oder

   Wenn dies nicht dokumentiert werden kann, muss das Betreff mindestens eine der folgenden:

   1. Fehlende Isohämagglutinine und/oder schlechte Reaktion auf Impfstoffe
   2. Niedrige klassengefällte Gedächtnis-B-Zellen von weniger als 2% und
   3. Niedrige IGA und/oder IGM im Vergleich zum altersbereinigten Referenzbereich und
   4. Keine identifizierten sekundären Ursachen für Hypogammaglobulinämie

3. Inborn -Fehler des Immunitäts-/ PID -Panel -Tests:

   1. Fehlt ein identifizierter pathogener/wahrscheinlicher pathogener genetischer Treiber für ihre cvid primäre Immunschwäche oder
   2. Subject has an identified pathogenic/likely pathogenic genetic driver(s) for their CVID limited to the following genes: TNFRSF13B (TACI), TNFRSF13C (BAFFR), CD19, CD20, CD81, CR2 (CD21), LRBA, CTLA4, NFKB1, NFKB2, IKZF1 (excluding variants associated with combined immune Mangel), Card11 (Funktionsgewinn), SH3KBP1, SEC61A1 IRF2BP2, CTNNBL1, TWEAK oder PTEN.
4. Das Subjekt hat eine Lymphoproliferation, wie durch die CT -Bildgebung gezeigt wird: Splenomegalie mit kraniocaudaler Milzmessung> 10 cm und/oder Lymphadenopathie mit mindestens 1 messbarem Index -Lymphknoten (Longachse> 1,5 cm) gemäß der Cheson -Methodik.

5. Das Subjekt hat mindestens eine der folgenden klinischen Manifestationen der CVID von Immundysregulation:

   1. Klinische Symptome im Zusammenhang mit Splenomegalie oder Lymphadenopathie, die die Aktivitäten des täglichen Lebens beeinträchtigen oder mit chronischen Schmerzen, Dyspnoe, funktionellen Beeinträchtigungen oder Einschränkungen der üblichen Aktivitäten verbunden sind
   2. Ein oder mehrere Blutzytopenien im Zusammenhang mit CVID (und nicht aufgrund anderer Erkrankungen wie Eisenmangel oder Bleiexposition), definiert als Hämoglobin <10 g/dl, Thrombozytenzahl <100.000/µl und/oder Neutrophilenzahl <1.000/µl
   3. Frühere pathologische Bestätigung von ILD und vom Forscher CVID mit quantifizierbaren CT -Brustbildgebern zugeschrieben
   4. Klinische Diagnose einer CVID -Enteropathie oder einer anderen GI -Trakt -Diagnose, die dem Forscher auf CVID zurückzuführen ist, an dem der Dünndarm beteiligt ist und die folgenden Enteropathiekriterien erfüllt:

   ich. Klinische Symptome einer GI -Erkrankung einschließlich mindestens 1 von: Bauchschmerzen oder Durchfall mindestens 3 Tage der Woche für mindestens 4 Wochen oder länger oder Abhängigkeit von ergänzender enteraler oder parenteraler Ernährung II. Fehlt eine klinische Diagnose einer Zöliakie und negatives menschliches Leukozytenantigen (HLA) -DQ2- und -dq8 -Tests bei Screening III. Vorhandensein von Dünndarm -Villous -Verkürzung/Atrophie/Abblasen mit oder ohne intraepitheliale Lymphozytose, die in einem pathologischen Bericht über eine Dünndarmbiopsie festgestellt wurde, die innerhalb von 5 Jahren nach der Einschreibung IV durchgeführt wurde. Negatives StuhlpCR -Magen -Darm -Profil beim Screening

6. Beim Screening, Vitalzeichen. Bereiche:

   Systolischer Blutdruck 80-159 mm Hg Diastolischer Blutdruck 50-109 mm Hg Impulsfrequenz 50-110 Schläge pro Minute (BPM) Sauerstoffsättigung 93-100%

7. Probanden oder ihre gesetzlichen Vertreter (für Probanden unter 18 Jahren) müssen in der Lage sein, mit dem Ermittler zu kommunizieren und die Anforderungen der Studie zu verstehen und zu erfüllen, einschließlich der Fähigkeit, eine schriftliche Einverständniserklärung zu erfüllen.

Ausschlusskriterien:

1. Labornachweise eines signifikanten T -Zell -Mangels einschließlich CD4+ T -Zellen <200/UL.
2. Labornachweise eines signifikanten NK -Zellmangels einschließlich NK -Zellen <1% der peripheren Blutlymphozyten oder weniger als 50/mCl.
3. Die klinische Vorgeschichte von Infektionen, die auf klinisch signifikante T -Zell- oder NK -Zellmangel wie Pneumocystis jirovecii, atypische Mykobakterien, schwere Warzen oder ungewöhnlich schwere (wie durch die PI) -Ertaktionen mit Herpesviren deuten.
4. Das Vorhandensein einer unkontrollierten chronischen/rezidivierenden Infektionskrankheit (außer denen, die als charakteristisch für einen Antikörpermangel angesehen werden).
5. Positive Blutpolymerasekettenreaktion (PCR) für Cytomegalovirus oder Adenovirus.
6. Nachweis einer Tuberkulose -Infektion
7. Positives Blutkryptokokken -Antigen

8. Früherer oder gleichzeitiger Verwendung von immunsuppressiven Medikamenten, wie z. B.:

   • Verwendung eines mTOR -Inhibitors oder eines PI3K -Inhibitors innerhalb von 3 Wochen.
   • Rituximab oder andere B -Zellen -Abbauantikörper, Belimumab, Cyclophosphamid oder Alemtuzumab innerhalb von 6 Monaten.
   • Cyclosporin A, Mycophenolatmofetil, 6-Mercaptopurin, Azathioprin, Methotrexat, Tacrolimus, Ruxolitinib oder andere Janus-Kinase (JAK) -Hemmer innerhalb von 3 Wochen.
   • Glukokortikoide über 25 mg Prednison oder gleichwertig pro Tag innerhalb von 2 Wochen
   • Immunsuppressive monoklonale oder polyklonale Antikörpertherapeutika wie gegen TNF-Alpha, α₄β₇ Integrin, IL-6, IL-12/IL-23 und andere innerhalb von 5 Halbwertszeiten gerichtet
   • Andere immunsuppressive Wirkstoffe erwarteten einen signifikanten Einfluss auf die Anzahl oder Funktionen der Immunzellen.
   • Abatacept ist während der Studie zulässig, wenn das Subjekt seit mehr als 3 Monaten ein stabiles Dosierungsregime erhält.
   • Enteral Budesonid ist während des Studiums zulässig, wenn das Subjekt seit mehr als 3 Monaten ein stabiles Dosierungsregime erhält.
9. Das Probanden erhält eine gleichzeitige Behandlung mit einer anderen Untersuchungstherapie oder Anwendung einer anderen Untersuchungstherapie von weniger als 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Wert länger ist).
10. Aktuelle Verwendung von Medikamenten, die bekannt als starker Inhibitor oder mittelschwerer oder starker Induktor von Isoenzym Cytochrom P450 CYP3A sind.
11. Aktuelle Verwendung von Medikamenten, die in größerem Maße BCRP-, OATP1B1- und/oder OATP1B3 -Substrate sind.
12. Vorgeschichte von HIV oder positivem Testergebnis beim Screening.
13. Jegliche chirurgische oder medizinische Erkrankung, die das Thema bei Teilnahme an der Studie gefährden kann
14. Chronischer Bedarf an zusätzlichen Sauerstoff oder invasiven oder nicht-invasiven Atemstillstand

15. Leberversagen oder klinisch signifikante Lebererkrankungen oder Dysfunktionen, wie durch Alanin -Transaminase (ALT) oder Aspartat -Transaminase (AST) mehr als das 2,5 -fache der Obergrenze von normalem Bilirubin größer als das 2 -fache der Obergrenze der normalen, internationalen normalisierten Ratio (INR) größer als 1,5 bei der Abwesenheit von Antikoagulationen oder der Vorhandensein von Diuretikum (INR) angezeigt.

    - Erhöhung der Alt oder AST bis zum 6 -fachen der Obergrenze der Normalen ist zulässig, wenn die Erhöhung als Folge der Immundysregulation durch den Hauptuntersucher des Standorts und wenn die Höhe vor der Aufnahme 3 Monate stabil ist, stabil ist.

16. Vorgeschichte einer signifikanten Nieren-/Nierenerkrankung, die die Nierenfunktion oder das Vorhandensein einer beeinträchtigten Nierenfunktion stark beeinflusst, wie durch die glomeruläre Filtrationsrate von weniger als 30 ml/min/1,73 angezeigt M2.
17. Ein positives Hepatitis B -Oberflächenantigen (HBSAG), eine positive Hepatitis B -PCR, eine positive Hepatitis -C -PCR oder ein positiver Hepatitis -C -Antikörper -Antikörper beim Screening.
18. Verwaltung von lebenden Impfstoffen ab 6 Wochen vor der ersten Dosis Studienmedikamente
19. Das Subjekt hat innerhalb von 3 Jahren vor der ersten Dosis von Studienmedikamenten eine Vorgeschichte von Malignität (außer Lymphom) oder hat Hinweise auf eine Resterkrankung aus einer zuvor diagnostizierten Malignität, mit Ausnahme von angemessen behandelten Krebs der Haut (basale oder Plattenepithelzelle) oder Karzinom in situ des Uterusgebiets.
20. Der Probanden hat eine frühere Diagnose eines Lymphoms, das innerhalb von 1 Jahr nach der ersten Dosis von Studienmedikamenten mit einer Chemotherapie, Strahlentherapie oder Transplantation behandelt wurde, oder es wird erwartet, dass sie innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Dosis des Studienmedikaments eine Lymphombehandlung benötigt.
21. Der Probanden hat eine unkontrollierte lymphoproliferative Erkrankung mit lymphoproliferativem Epstein-Barr-Virus mit lymphoproliferativer Erkrankung.
22. Schwangere oder stillende (stillende) Frauen.
23. Personen mit kindhaltigem Potenzial, es sei denn, sie verwenden hochwirksame Verhütungsmethoden