Leniolisib for immundysregulering i CVID

Inkluderingskriterier:

1. Emnet er 12 til 75 år (inkludert).

2. Emne har en klinisk diagnose av CVID støttet av:

   en. Et lavt IgG-nivå sammenlignet med aldersjustert referanseområde eller

   Hvis dette ikke kan dokumenteres, må emnet ha minst ett av følgende:

   1. Fraværende isohemagglutininer og/eller dårlig respons på vaksiner
   2. Lavt klassesbytte minne B-celler mindre enn 2% og
   3. Lav IgA og/eller IgM sammenlignet med aldersjustert referanseområde og
   4. Ingen identifiserte sekundære årsaker til hypogammaglobulinemia

3. Medfødte feil i immunitet/ PID -paneletesting:

   1. Mangler en identifisert patogen/sannsynlig patogen genetisk driver for sin CVID -primære immunsvikt eller
   2. Emnet har en identifisert patogen/sannsynlig patogen genetisk driver (er) for deres CVID begrenset til følgende gener: TNFRSF13B (TACI), TNFRSF13C (BAFFR), CD19, CDS Varianter assosiert med kombinert immunsvikt), CARD11 (Funksjonsgevinst), SH3KBP1, Sec61A1 IRF2BP2, CTNNBL1, TWEAK eller PTEN.
4. Emnet har lymfoproliferasjon, noe som fremgår av CT -avbildning: splenomegali med kraniokaudal miltmåling> 10 cm og/eller lymfadenopati med minst 1 målbar indekslymfeknute (lang akse> 1,5 cm) i henhold til Cheson -metodologi.

5. Emnet har minst en av følgende CVID -kliniske manifestasjoner av immundysregulering:

   1. Kliniske symptomer relatert til splenomegali eller lymfadenopati som forstyrrer aktiviteter i dagliglivet eller er assosiert med kronisk smerte, dyspné, funksjonsnedsettelse eller begrensninger i vanlige aktiviteter
   2. En eller flere blodcytopenier relatert til CVID (og ikke på grunn av andre medisinske tilstander som jernmangel eller blyeksponering) definert som hemoglobin <10 g/dL, blodplateantall <100.000/ul og/eller nøytrofiltall <1 000/ull
   3. Tidligere patologisk bekreftelse av ILD og tilskrevet CVID av etterforskeren med kvantifiserbare CT -brystavbildningsfunn tydelig ved baseline CT -skanning
   4. Klinisk diagnose av CVID -enteropati eller annen diagnose av GI -kanaler som kan tilskrives CVID av etterforskeren som involverer tynntarmen og oppfyller følgende enteropatikriterier:

   jeg. Kliniske symptomer på GI -sykdom inkludert minst 1 av: magesmerter eller diaré minst 3 dager i uken i minst 4 uker eller lenger, eller avhengighet av supplerende enteral eller parenteral ernæring II. Mangler en klinisk diagnose av cøliaki, og negativt humant leukocyttantigen (HLA) -DQ2 og -DQ8 -testing ved screening III. Tilstedeværelse av tarmvilløs forkortelse/atrofi/stumping med eller uten intraepitelial lymfocytose bemerket i en patologirapport knyttet til en liten tarmbiopsi utført innen 5 år etter påmelding IV. Negativ avføring PCR gastrointestinal profil ved screening

6. Ved screening, vitale tegn. Områder:

   Systolisk blodtrykk 80-159 mm Hg Diastolisk blodtrykk 50-109 mm Hg Pulshastighet 50-110 slag per minutt (BPM) Oksygenmetning 93-100%

7. Fagspersoner eller deres juridiske representanter (for fag under 18 år) må kunne kommunisere med etterforskeren og forstå og oppfylle kravene i studien, inkludert en evne til å gi skriftlig informert samtykke.

Eksklusjonskriterier:

1. Laboratoriebevis for betydelig T -cellemangel inkludert CD4+ T -celler <200/UL.
2. Laboratoriebevis for betydelig NK -cellemangel inkludert NK -celler <1% av perifere blodlymfocytter eller mindre enn 50/MCL.
3. Klinisk infeksjonshistorie som tyder på klinisk signifikant T -celle- eller NK -cellemangel som Pneumocystis Jirovecii, atypiske mykobakterier, alvorlige vorter eller uvanlig alvorlige (som bestemt av PI) infeksjoner med herpesvirus.
4. Tilstedeværelse av ukontrollert kronisk/tilbakevendende smittsom sykdom (bortsett fra de som anses å være karakteristiske for antistoffmangel).
5. Positiv blodpolymerasekjedereaksjon (PCR) for cytomegalovirus eller adenovirus.
6. Bevis for tuberkuloseinfeksjon
7. Positivt blod kryptokokk antigen

8. Tidligere eller samtidig bruk av immunsuppressiv medisiner, for eksempel:

   • Bruk av en mTOR -hemmer eller en PI3K -hemmer innen 3 uker.
   • Rituximab eller andre B -celle -uttømmende antistoffer, belimumab, cyklofosfamid eller alemtuzumab innen 6 måneder.
   • Cyclosporine A, mykofenolat mofetil, 6-merkaptopurin, azathioprin, metotreksat, takrolimus, ruxolitinib eller andre Janus kinase (JAK) hemmere i løpet av 3 uker.
   • Glukokortikoider over 25 mg prednison eller tilsvarende per dag innen 2 uker
   • Immunosuppressivt monoklonalt eller polyklonalt antistoffterapeutika som rettet mot TNF-alfa, α₄β₇ integrin, IL-6, IL-12/IL-23 og andre innen 5 halveringstid
   • Andre immunsuppressive midler som forventes å ha en betydelig innvirkning på immuncelletall eller funksjon.
   • Abatacept er tillatt under studien hvis emnet har mottatt et stabilt doseringsregime i mer enn 3 måneder.
   • Enterale budesonid er tillatt under studien hvis motivet har mottatt et stabilt doseringsregime i mer enn 3 måneder.
9. Emnet får samtidig behandling med en annen undersøkelsesbehandling eller bruk av en annen undersøkelsesbehandling mindre enn 4 uker eller 5 halveringstid (avhengig av hva som er lengre).
10. Nåværende bruk av medisiner som er kjent for å være en sterk hemmer, eller moderat eller sterk inducer, av isoenzym cytokrom P450 CYP3A.
11. Nåværende bruk av medisiner som i større grad er BCRP, OATP1B1 og/eller OATP1B3 -underlag.
12. Historien om HIV eller positivt testresultat ved screening.
13. Enhver kirurgisk eller medisinsk tilstand som kan sette motivet i fare i tilfelle deltakelse i studien
14. Kronisk behov for supplerende oksygen eller invasiv eller ikke-invasiv luftveisstøtte

15. Leversvikt eller klinisk signifikant leversykdom eller dysfunksjon som indikert med alanintransaminase (ALT) eller aspartattransaminase (AST) større enn 2,5 ganger den øvre grensen for normal, bilirubin større enn 2 ganger den øvre grensen for normal, internasjonal normalisert forhold (INR) større enn 1,5 i fravær av antikoagulasjon, eller nærvær av nærvær.

    - Heving av ALT eller AST opptil 6 ganger den øvre normalgrensen er tillatt hvis høyden bestemmes til å være en konsekvens av immundysregulering av hovedetterforskeren for stedet, og hvis høyden har vært stabil i 3 måneder før påmelding.

16. Historien om betydelig nyreskade/nyresykdommer som påvirker nyrefunksjonen eller tilstedeværelsen av nedsatt nyrefunksjon som indikert med glomerulær filtreringshastighet på mindre enn 30 ml/min/1,73 som indikert med glomerulær filtreringshastighet på mindre enn 30 ml/min/1,73 M2.
17. Et positivt hepatitt B overflateantigen (HBSAg), positiv hepatitt B PCR, positiv hepatitt C PCR, eller positivt hepatitt C -antistoffresultat ved screening.
18. Administrering av levende vaksiner fra 6 uker før første dose med medisinering
19. Emnet har en historie med malignitet (unntatt lymfom) innen 3 år før den første dosen av studiemedisiner eller har bevis på gjenværende sykdom fra en tidligere diagnostisert malignitet, bortsett fra tilstrekkelig behandlede kreft i huden (basal eller plateepitel) eller karsinom i situasjonen i livmorhalsen.
20. Emnet har en tidligere diagnose av lymfom som har blitt behandlet med cellegift, strålebehandling eller transplantasjon innen 1 år etter den første dosen av studiemedisiner eller forventes å kreve lymfombehandling innen 6 måneder etter den første dosen med medisinering.
21. Emne har ukontrollert lymfoproliferativ sykdom-lymfoproliferativ sykdomlignende Epstein-Bar-virusrelatert lymfoproliferativ sykdom.
22. Gravide eller sykepleie (ammende) kvinner.
23. Personer med barnehjem, med mindre de bruker svært effektive prevensjonsmetoder