Leniolisib för immundysreglering i CVID

Inkluderingskriterier:

1. Ämnet är 12 till 75 år (inklusive).

2. Ämnet har en klinisk diagnos av CVID som stöds av:

   a. En låg IgG-nivå jämfört med åldersjusterad referensområde eller

   Om detta inte kan dokumenteras måste ämnet ha åtminstone något av följande:

   1. Frånvarande isohemagglutininer och/eller dåligt svar på vacciner
   2. Lågklassiga minne B-celler mindre än 2% och
   3. Låg IgA och/eller IgM jämfört med åldersjusterad referensområde och
   4. Inga identifierade sekundära orsaker till hypogammaglobulinemi

3. Infödda fel i immunitet/ PID -panelprovning:

   1. Saknar en identifierad patogen/trolig patogen genetisk drivkraft för deras CVID primära immunbrist eller
   2. Ämnet har en identifierad patogen/trolig patogen genetisk drivrutin (er) för deras CVID begränsad till följande gener: TNFRSF13B (TACI), TNFRSF13C (BAFFR), CD19, CD20, CD81, CR2 (CD21), LRBA, CTLA4, Brist), Card11 (förstärkning av funktion), SH3KBP1, SEC61A1 IRF2BP2, CTNNBL1, Tweak eller PTEN.
4. Ämnet har lymfoproliferation, vilket framgår av CT -avbildning: splenomegali med craniocaudal mjältmätning> 10 cm och/eller lymfadenopati med minst 1 mätbar indexlymfnod (lång axel> 1,5 cm) enligt Cheson -metodik.

5. Ämne har åtminstone en av följande kliniska CVID -manifestationer av immundysreglering:

   1. Kliniska symtom relaterade till splenomegali eller lymfadenopati som stör det dagliga livet eller är förknippade med kronisk smärta, dyspné, funktionsnedsättning eller begränsningar i vanliga aktiviteter
   2. En eller flera blodcytopenier relaterade till CVID (och inte på grund av andra medicinska tillstånd såsom järnbrist eller blyexponering) definierade som hemoglobin <10 g/dL, blodplättantal <100 000/| ig och/eller neutrofilantal <1 000/| il
   3. Tidigare patologisk bekräftelse av ILD och tillskrivs CVID av utredaren med kvantifierbara CT -bröstavbildningsresultat som är tydliga på baslinjen CT -skanning
   4. Klinisk diagnos av CVID -enteropati eller annan GI -kanaldiagnos som kan hänföras till CVID av utredaren som involverar tunntarmen och uppfyller följande enteropatikriterier:

   i. Kliniska symtom på GI -sjukdom inklusive minst 1 av: buksmärta eller diarré minst 3 dagar i veckan i minst fyra veckor eller längre, eller beroende av kompletterande enteral eller parenteral näring II. Saknar en klinisk diagnos av celiaki och negativ humant leukocytantigen (HLA) -DQ2 och -DQ8 -testning vid screening III. Närvaro av små tarmvillös förkortning/atrofi/trubbning med eller utan intraepitelial lymfocytos noterad i en patolograpport som rör en tunn tarmbiopsi utförd inom 5 år efter anmälan IV. Negativ avföring PCR -gastrointestinal profil vid screening

6. Vid screening, vitala tecken. Intervall:

   Systoliskt blodtryck 80-159 mm Hg Diastoliskt blodtryck 50-109 mm Hg pulsfrekvens 50-110 slag per minut (BPM) Syre mättnad 93-100%

7. Ämnen eller deras juridiska representanter (för ämnen under 18 år) måste kunna kommunicera med utredaren och förstå och uppfylla kraven i studien, inklusive en förmåga att tillhandahålla skriftligt informerat samtycke.

Uteslutningskriterier:

1. Laboratoriebevis på signifikant T -cellbrist inklusive CD4+ T -celler <200/ul.
2. Laboratoriebevis på signifikant NK -cellbrist inklusive NK -celler <1% av perifera blodlymfocyter eller mindre än 50/mCl.
3. Klinisk historia av infektioner som tyder på kliniskt signifikant T -cell- eller NK -cellbrist såsom Pneumocystis jirovecii, atypiska mykobakterier, allvarliga vårtor eller ovanligt allvarliga (såsom bestäms av PI) infektioner med herpesvirus.
4. Närvaro av okontrollerad kronisk/återkommande infektionssjukdom (utom de som anses vara karakteristiska för antikroppbrist).
5. Positiv blodpolymeras -kedjereaktion (PCR) för cytomegalovirus eller adenovirus.
6. Bevis på tuberkulosinfektion
7. Positivt blodkryptokockantigen

8. Tidigare eller samtidig användning av immunsuppressiv medicinering, till exempel:

   • Användning av en mTOR -hämmare eller en PI3K -hämmare inom 3 veckor.
   • Rituximab eller andra B -cellutarmning av antikroppar, belimumab, cyklofosfamid eller alemtuzumab inom 6 månader.
   • Cyklosporin A, mykofenolatmofetil, 6-merkaptopurin, azatioprin, metotrexat, takrolimus, ruxolitinib eller andra Janus-kinas (JAK) hämmare inom 3 veckor.
   • Glukokortikoider över 25 mg prednison eller motsvarande per dag inom 2 veckor
   • Immunsuppressiv monoklonal eller polyklonal antikroppsterapeutik såsom instruerad mot TNF-alfa, α₄p₇ Integrin, IL-6, IL-12/IL-23 och andra inom 5 halveringstider
   • Andra immunsuppressiva medel som förväntas ha en betydande inverkan på immuncellantal eller funktion.
   • Abatacept är tillåtet under studien om ämnet har fått en stabil doseringsprogram i mer än 3 månader.
   • Enteral Budesonide är tillåtet under studien om ämnet har fått en stabil doseringsprogram i mer än 3 månader.
9. Ämnet får samtidig behandling med en annan undersökningsterapi eller användning av en annan undersökningsterapi mindre än 4 veckor eller 5 halveringstider (beroende på vad som är längre).
10. Aktuell användning av medicinering som är känd för att vara en stark hämmare, eller måttlig eller stark inducerare, av isoenzym cytokrom P450 CYP3A.
11. Aktuell användning av mediciner som i större utsträckning är BCRP, OATP1B1 och/eller OATP1B3 -underlag.
12. Historik om HIV eller positivt testresultat vid screening.
13. Alla kirurgiska eller medicinska tillstånd som kan äventyra ämnet vid deltagande i studien
14. Kroniskt behov av kompletterande syre eller invasivt eller icke-invasivt andningsstöd

15. Leverfel eller kliniskt signifikant leversjukdom eller dysfunktion, vilket indikeras av alanintransaminas (ALT) eller aspartattransaminas (AST) större än 2,5 gånger den övre gränsen för normal, bilirubin större än 2 gånger den övre gränsen för normalt, internationellt normaliserat förhållande (INR) större än 1,5 i frånvaro av antikoagulering, eller närvaro av diuretik av diuretik.

    - Förhöjning av ALT eller AST upp till 6 gånger är den övre gränsen för normal tillåten om höjd är fast besluten att vara en följd av immundysreglering av platsens huvudutredare och om höjden har varit stabil i 3 månader före registrering.

16. Historik om signifikant njurskada/njursjukdom som påverkar njurfunktion eller närvaro av nedsatt njurfunktion som indikeras av glomerulär filtreringshastighet på mindre än 30 ml/min/1,73 m2.
17. Ett positivt hepatit B -ytantigen (HBSAG), positiv hepatit B PCR, positiv hepatit C PCR eller positiv hepatit C -antikroppsresultat vid screening.
18. Administration av levande vacciner från 6 veckor före första dos av studiemedicinering
19. Ämnet har en historia av malignitet (utom lymfom) inom tre år före den första dosen av studiemedicinering eller har bevis på restsjukdom från en tidigare diagnostiserad malignitet, med undantag för tillräckligt behandlade cancer i huden (basal eller skivepitel) eller karcinom in situ i livmoderhalten.
20. Ämnet har en tidigare diagnos av lymfom som har behandlats med kemoterapi, strålbehandling eller transplantation inom ett år efter den första dosen av studiemedicinering eller förväntas kräva lymfombehandling inom 6 månader efter den första dosen av studiemedicin.
21. Ämnet har okontrollerad lymfoproliferativ sjukdomsliknande sjukdomsliknande epstein-Barr-virusrelaterad lymfoproliferativ sjukdom.
22. Gravid eller omvårdnad (ammande) kvinnor.
23. Individer med barnbärande potential, såvida de inte använder mycket effektiva metoder för preventivmedel