Pozorování inhalace éterického oleje CXMCI-01 u pacientů s mírným kognitivním poškozením (CXMCI-01-MCI)

<Popis pokusu a zdůvodnění zásahu>

Neurodegenerativní onemocnění, jako je Alzheimerova choroba (AD), Parkinsonova choroba (PD), Lewyova těla demence (LBD) a frontotemporální demence (FTD), jsou hlavními příčinami kognitivního poklesu, přičemž nejčastější AD je nejčastější. Demence je charakterizována kognitivním poškozením, deficitem paměti a neuropsychiatrickými příznaky, což vede ke ztrátě nezávislosti a zvýšené zátěži pečovatele. Současná farmakologická léčba může zpomalit pouze progresi onemocnění, aniž by byla k dispozici žádná léčebná terapie.

Patogeneze neurodegenerace zahrnuje více mechanismů, včetně amyloidní-beta (Ap) agregace, hyperfosforylace tau proteinu, neuroinflammace, oxidačního stresu a cholinergní dysfunkce. Neuroinflamamace, primárně zprostředkovaná mikrogliemi a astrocyty, hraje ústřední roli při poškození neuronů. Dysregulovaná mikroglie přispívají k synaptické dysfunkci, zatímco prozánětlivé astrocyty podporují neuronální apoptózu cestou NF-KB. Oxidační stres zhoršuje neurodegeneraci indukcí mitochondriální dysfunkce a zvyšováním reaktivních druhů kyslíku (ROS), které dále podporují akumulaci Ap a patologii tau.

Mírné kognitivní poškození (MCI) představuje střední fázi mezi normálním poznáváním a demencí. Přibližně 25 procent jedinců s MCI postupuje do demence do dvou let, zatímco jiní mohou obnovit kognitivní funkci. Současné intervence, včetně inhibitorů cholinesterázy, doplňků stravy a cvičení, prokázaly nekonzistentní výsledky. Vzhledem k multifaktoriální povaze MCI a potenciálu kognitivního zotavení je nezbytné zkoumání alternativních neuroprotektivních terapií.

Olichová dysfunkce je časným biomarkerem neurodegenerace, protože čichový nerv se přímo spojuje s limbickým systémem, který reguluje paměť a emoce. Aromaterapie, terapeutické použití éterických olejů, byla zkoumána pro jeho účinky na kognitivní funkci. Studie na buněčných a zvířecích modelech prokázaly, že éterické oleje vyvíjejí neuroprotektivní účinky prostřednictvím více mechanismů, včetně snižování Ap-indukované neurotoxicity, modulace mikroglia-zprostředkované neuroinflammace glykogenů, glykogenu, suppession (GSK3p) (GSKK3p). Esenciální oleje také aktivují signalizaci proteinu pro protein vázající tábor CAMP (CREB), zvyšují antioxidační obranu zvýšením hladin superoxiddismutázy (SOD), snižují prozánětlivé cytokiny, jako je TNF-a, IL-lp a IL-6, a modulují expresi neurotrofického faktoru odvozeného z mozku (BDNF). Kromě toho zabraňují neuronální apoptóze a mitochondriální dysfunkci, inhibují aktivitu acetylcholinesterázy (AChE) a zvyšují synaptickou plasticitu a rovnováhu neurotransmiteru.

Několik složek éterického oleje, včetně 1,8-cineolu, linaloolu, limonenu, thymolu, alfa-humulenu, cis-karveolu, alfa-pinenu, beta-pinenu, kyseliny rosmarinové a zingeronu, prokázalo neuroprotektivní vlastnosti. Tyto sloučeniny mohou přispívat k kognitivnímu zlepšení snížením neuroinflamace, oxidačního stresu a synaptické dysfunkce.

Na základě této hypotézy vyšetřovatelé formulovali přírodní směs éterického oleje bohatého na 1,8-cineolu, linalool, limonen a další bioaktivní sloučeniny a aplikovali ji inhalací jako zásah. Pomocí konceptu čichového tréninku a zaměření na limbický systém se studie zaměřuje na posouzení, zda inhalace éterického oleje může podpořit zlepšení poznání, paměti, spánku, nálady a kvality života u jedinců s MCI. Účinky budou hodnoceny prostřednictvím ověřených klinických měřítek a měřením biomarkerů moči a séra související s neuroinflamem. Kromě toho budou monitorovány změny v oblasti meridiánské energie a autonomní nervové systémy. Cílem je poskytnout pro jednotlivce s MCI pohodlnou a podpůrnou doplňkovou terapii, která klinickým lékařům nabízí možnost včasného zásahu do kognitivního poklesu založenou na důkazech.

<Postupy studia a zdůvodnění návrhu>

Tato studie je randomizovaná, dvojitě zaslepená klinická studie paralelní skupiny, která má vyhodnotit účinky inhalace éterického oleje CXMCI-01 na kognitivní funkci u jedinců s mírným kognitivním poškozením (MCI). Celkem 100 účastníků bude zapsáno a náhodně přiděleno do poměru 1: 1 k experimentální skupině nebo kontrolní skupině.

Randomizace bude prováděna pomocí počítačově generované sekvence a alokace bude skrytá pomocí neprůhledných, zapečetěných obálek. Každý účastník obdrží sekvenční identifikační číslo. Proces randomizace a distribuce formulací éterického oleje bude spravován třetí stranou, která je nezávislá na studijních postupech, aby se zajistilo oslepení.

Účastníci budou přijímáni prostřednictvím ambulantních klinik neurologie v China Medical University Hospital, Chung Shan Medical University Hospital a Everan Hospital. Ti, kteří splňují předběžnou způsobilost, podstoupí konečný screening a informovali souhlas v nemocnici Everan.

Studie se skládá ze tří naplánovaných návštěv:

• Navštivte 1 (V1): Hodnocení základní linie před zásahem.
• Návštěva 2 (V2): Posouzení po zásahu po 28 dnech inhalace éterického oleje. Přijatelné je okno návštěvy + 5 dní od plánovaného data.
• Návštěva 3 (V3): Následné hodnocení provedené 28 dní po dokončení období pozorování. Přijatelné je také okno návštěvy ± 5 dnů.

Intervence éterického oleje zahrnuje dva typy smíšených formulací, z nichž každá je připravena ve dvou koncentracích (100% a 0,1%):

• CXMCI-01-M: směs obsahující citron, rozmarýn (typ 1,8-cineolu), růžový pelargon a sladké marjoramové éterické oleje.
• CXMCI-01-N: směs obsahující kadidlo, pravý levandule, linalool a ylang-yylang esenciální oleje.
• Kontrolní skupina je zředěna na 0,1% koncentraci pomocí neutrálního nosného oleje.

Účastníci budou provádět inhalaci dvakrát denně po dobu 28 po sobě jdoucích dnů. A používat dvakrát denně. Intervence éterického oleje byl navržen s ohledem na přirozený cirkadiánní rytmus těla. Autonomní nervový systém vykazuje denní výkyvy, přičemž sympatická aktivita je obvykle dominantní a parasympatická aktivita v noci výraznější. Hladiny kortizolu také sledují denní vzorec, vrchol brzy ráno a postupně klesá po celý den. Aby bylo možné vyrovnat tento fyziologický rytmus, byla vybrána ranní formulace (CXMCI-01-M) pro podporu bdělosti a sympatické aktivace, zatímco večerní formulace (CXMCI-01-N) byla určena k podpoře relaxace a zvýšení parasympatické aktivity. Cílem tohoto časově specifického přístupu je optimalizovat neurofyziologické účinky inhalace éterického oleje, což podporuje jak kognitivní výkon, tak celkovou pohodu.

• Ráno budou na bavlněnou podložku aplikovány 2 kapky přiřazeného éterického oleje (intervenční skupina se 100% vzorem, placebo s 0,1%). Účastníci nejprve vdechují aroma poblíž nosu po dobu 5 minut před umístěním bavlněné podložky do náhrdelníku aroma, který se bude nosit dalších 60 minut.
• Stejný postup bude opakován v noci s jinou formulací.

Experimentální skupina obdrží 100% formulace CXMCI-01 (CXMCI-01-M ráno a CXMCI-01-N v noci), zatímco kontrolní skupina obdrží 0,1% zředěné verze stejných vzorců.

Aby byla zajištěna konzistence, budou účastníci instruováni, aby se během inhalace vyhýbali faktorům interferu, jako je stravování, pití silně vonících nápojů, kouření nebo být v vůně. Souběžné používání jiných éterických olejů, parfémů nebo kognitivních ošetření bude během studijního období omezeno.

Tento strukturovaný inhalační protokol využívající specifické složení éterického oleje se známými neuroprotektivními vlastnostmi je navržen tak, aby cílil neuroinflamační a oxidační mechanismy prostřednictvím čichové limbické dráhy. Cílem studie je prozkoumat, zda tento zásah může podporovat kognitivní, emoční a fyziologickou pohodu u pacientů s MCI.

Během studijního období budou účastníci nebo jejich pečovatelé požádáni o udržení denního protokolu, zaznamenávání využití aromaterapie, vzory spánku (včetně před spaním, času na usnutí a čas probuzení), fyzickou aktivitu (typ a trvání) a stravovací návyky. Specifická pozornost bude věnována příjmu rafinovaných sladkostí, sladkých nápojů a smažených nebo grilovaných potravin. Účastníci také dokumentují všechny akutní lékařské události, jako jsou návštěvy nemocnice, užívání léků a příznaky infekcí horních cest dýchacích. V logu budou hlášeny jakékoli nežádoucí účinky potenciálně související s používáním éterického oleje, jako je závratě, palpitace nebo příznaky podobné astmatu.

Po posouzení po zásahu budou účastníci i nadále udržovat své denní sledovací protokoly, jak bylo dříve uvedeno. Následné hodnocení bude provedeno do 28 ± 5 dnů po dokončení intervence, aby se prozkoumaly trvalé účinky inhalace éterického oleje.

Následná hodnocení bude zahrnovat kombinaci klinických, kognitivních, psychologických a fyziologických hodnocení. Kognitivní hodnocení bude zahrnovat test kontextové paměti (CMT), standardizovaný nástroj pro hodnocení epizodické paměti v kontextu v reálném životě; Montrealské kognitivní hodnocení (MOCA), běžně používané pro screening pro mírné kognitivní poškození; a test sekvenování čísel Tchaj-wanu (Toenst), který vyhodnocuje pracovní paměť a rychlost zpracování.

Hodnocení psychologické a kvality života bude zahrnovat index kvality spánku v Pittsburghu (PSQI), Inventory Beck Depression (BDI), Beck úzkostné inventář (BAI) a 36-bodovou krátkodobou zdravotní průzkum (SF-36), které kolektivně hodnotí kvalitu spánku a celkovou kvalitu života a kvalitu života.

Pro prozkoumání potenciálních biologických účinků intervence éterického oleje budou odebrány vzorky krve pro analýzu biomarkerů. Mohou zahrnovat markery související s proteinovými dráhami amyloidu a tau, jako je poměr Ap42/40, celkový protein tau a fosforylovaný protein-217 tau-217 (P-tau 217), které jsou běžně spojeny s neurodegenerativními procesy a patologií Alzheimerovy choroby. Zahrnutí těchto biomarkerů umožní průzkumné hodnocení možných změn biologických mechanismů relevantních pro kognitivní pokles a mírné kognitivní poškození.

Kromě krevních markerů budou také hodnoceny biomarkery moči související s neuroinflamací na začátku a po zásahu. Mohou zahrnovat peroxidaci lipidů (LPO) a 8-hydroxy-2-deoxyguanosin (8-OHDG), chinolintu, kynurenin, kynurenát a pikolinate. Tyto biomarkery jsou zapojeny do oxidačního stresu, mitochondriální funkce a neuroimunitní aktivity a mohou poskytnout další vhled do systémové biologické reakce na intervenci.

Fyziologická hodnocení bude zahrnovat neinvazivní testování pomocí meridiánské energetické analýzy (M.E.A.D.) k vyhodnocení distribuce energetické energie a variabilitu srdeční frekvence (HRV) pro posouzení funkce autonomního nervového systému. Cílem těchto komplexních hodnocení následných opatření je posoudit dlouhodobější dopad inhalace éterického oleje CXMCI-01 na kognitivní funkci, emoční stav, kvalitu spánku, biologické markery neuroinflam a neurodegenerace a systémovou fyziologickou regulaci.

Pro minimalizaci variability budou účastníci dodržovat omezení stravy a životního stylu před každou testovací relací. To zahrnuje vyhýbání se nadměrnému mastnému jídlu a rafinovaným uhlohydrátům po dobu tří dnů před testováním a zdržením alkoholu nebo kofeinových nápojů den předtím. Ranní vzorky moči budou shromažďovány v plánovaných dnech a účastníky žen budou požádány, aby se během menstruace zabránily sběru moči.

Cílem tohoto komplexního protokolu hodnocení je vyhodnotit nejen kognitivní změny, ale také neuroinflamační markery, funkci autonomního nervového systému a regulaci energie v reakci na inhalaci éterického oleje.

<Shrnutí studie a očekávaný dopad>

Tato randomizovaná, dvojitě slepá, paralelní skupina je navržena tak, aby vyhodnotila účinky inhalace éterického oleje CXMCI-01 na kognitivní funkci u jedinců s mírným kognitivním poškozením (MCI). Integrací denní stimulace čichové čichové sítě založená na cirkadiánním rytmu je tato studie zaměřena na prozkoumání, zda specifické formulace éterického oleje mohou ovlivnit neuroinflammaci, oxidační stres a autonomní funkci pro podporu kognitivního zdraví.

Prostřednictvím komplexního multimodálního hodnocení, včetně kognitivních hodnocení, analýzy biomarkerů a fyziologického testování, bude tato studie generovat cenné údaje o potenciálu intervencí založených na éterickém oleji jako doplňujícího přístupu k řízení MCI. Zjištění mohou přispět k budoucím klinickým aplikacím poskytnutím strategie založené na důkazech pro kognitivní zlepšení a neuroprotekci.