Observación de la inhalación del aceite esencial CXMCI-01 en pacientes con deterioro cognitivo leve (CXMCI-01-MCI)

<Descripción del ensayo y justificación para la intervención>

Enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer (AD), la enfermedad de Parkinson (EP), la demencia del cuerpo Lewy (LBD) y la demencia frontotemporal (FTD) son causas importantes de declive cognitivo, siendo la EA la más prevalente. La demencia se caracteriza por deterioro cognitivo, déficit de memoria y síntomas neuropsiquiátricos, lo que lleva a la pérdida de independencia y una mayor carga del cuidador. Los tratamientos farmacológicos actuales solo pueden retrasar la progresión de la enfermedad, sin terapia curativa disponible.

La patogénesis de la neurodegeneración implica múltiples mecanismos, incluida la agregación de amiloides-beta (Aβ), hiperfosforilación de proteínas tau, neuroinflamación, estrés oxidativo y disfunción colinérgica. La neuroinflamación, principalmente mediada por microglia y astrocitos, juega un papel central en el daño neuronal. La microglia desregulada contribuye a la disfunción sináptica, mientras que los astrocitos proinflamatorios promueven la apoptosis neuronal a través de la vía NF-κB. El estrés oxidativo exacerba la neurodegeneración al inducir la disfunción mitocondrial y aumentar las especies reactivas de oxígeno (ROS), lo que promueve aún más la acumulación de Aβ y la patología de TAU.

El deterioro cognitivo leve (MCI) representa una etapa intermedia entre la cognición normal y la demencia. Aproximadamente el 25 por ciento de las personas con MCI progresan a la demencia en dos años, mientras que otras pueden recuperar la función cognitiva. Las intervenciones actuales, incluidos los inhibidores de la colinesterasa, los suplementos dietéticos y el ejercicio, han mostrado resultados inconsistentes. Dada la naturaleza multifactorial de MCI y el potencial de recuperación cognitiva, explorar terapias neuroprotectivas alternativas es esencial.

La disfunción olfativa es un biomarcador temprano de neurodegeneración, ya que el nervio olfativo se conecta directamente al sistema límbico, que regula la memoria y la emoción. La aromaterapia, el uso terapéutico de aceites esenciales, ha sido investigado por sus efectos sobre la función cognitiva. Los estudios sobre modelos celulares y animales han demostrado que los aceites esenciales ejercen efectos neuroprotectores a través de múltiples mecanismos, incluida la reducción de la neurotoxicidad inducida por Aβ, la modulación de la neuroinflamación mediada por microglia, la regulación de la glutamato y la neurotransmisión de la neurotransmisión de GABA e inhibición de la hiperfosforia de TAU a través de la glutasa cintasa escena-3β (GATRANSMISSION). Los aceites esenciales también activan la señalización de la proteína de unión al elemento de respuesta de AMPc (CREB), mejoran la defensa antioxidante al aumentar los niveles de superóxido dismutasa (SOD), reducir las citocinas proinflamatorias como TNF-α, IL-1β e IL-6, y la expresión de factor neurotrófica (BDNF) derivado de cerebro (BDNF) modulado. Además, previenen la apoptosis neuronal y la disfunción mitocondrial, inhiben la actividad de acetilcolinesterasa (AChE) y mejoran la plasticidad sináptica y el equilibrio de neurotransmisores.

Varios componentes del aceite esencial, incluidos 1,8 cineol, linalol, limoneno, timol, alfahumuleno, cis-carveol, alfa-pineno, beta-pineno, ácido rosmarínico y zingerona, han demostrado propiedades neuroprotectivas. Estos compuestos pueden contribuir a la mejora cognitiva al reducir la neuroinflamación, el estrés oxidativo y la disfunción sináptica.

Con base en esta hipótesis, los investigadores formularon una mezcla de aceite esencial natural rica en 1,8 cineol, linalol, limoneno y otros compuestos bioactivos, y la aplicaron mediante inhalación como intervención. Utilizando el concepto de entrenamiento olfativo y dirigirse al sistema límbico, el estudio tiene como objetivo evaluar si la inhalación esencial de petróleo puede promover mejoras en la cognición, la memoria, el sueño, el estado de ánimo y la calidad de vida en personas con DCL. Los efectos se evaluarán a través de escalas clínicas validadas y miden biomarcadores de orina y sérico relacionados con la neuroinflamación. Además, se monitorearán los cambios en la energía meridiana y la actividad del sistema nervioso autónomo. El objetivo es proporcionar una terapia complementaria conveniente y de apoyo para las personas con DCL, ofreciendo a los médicos una opción basada en evidencia para la intervención temprana en el deterioro cognitivo.

<Procedimientos de estudio y justificación de diseño>

Este estudio es un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, paralelo de grupo paralelo diseñado para evaluar los efectos de la inhalación esencial del aceite CXMCI-01 en la función cognitiva en individuos con deterioro cognitivo leve (DCL). Un total de 100 participantes se inscribirán y asignarán aleatoriamente en una relación 1: 1 al grupo experimental o al grupo de control.

La aleatorización se realizará utilizando una secuencia generada por computadora, y la asignación se ocultará utilizando sobres opacos y sellados. Cada participante recibirá un número de identificación secuencial. El proceso de aleatorización y la distribución de las formulaciones de petróleo esenciales serán administrados por un tercero que sea independiente de los procedimientos de estudio para garantizar el cegamiento.

Los participantes serán reclutados a través de clínicas ambulatorias de neurología en el Hospital de la Universidad de Medicina de China, el Hospital de la Universidad de Medicina Chung Shan y el Hospital Everan. Aquellos que cumplan con la elegibilidad preliminar se someterán a una detección final y consentimiento informado en el Hospital Everan.

El estudio consta de tres visitas programadas:

• Visite 1 (V1): evaluación de línea de base antes de la intervención.
• Visite 2 (V2): evaluación posterior a la intervención después de 28 días de inhalación de aceite esencial. Una ventana de visita de + 5 días desde la fecha programada es aceptable.
• Visite 3 (V3): Evaluación de seguimiento realizada 28 días después de la finalización del período de observación. Una ventana de visita de ± 5 días también es aceptable.

La intervención del aceite esencial incluye dos tipos de formulaciones combinadas, cada una preparada en dos concentraciones (100% y 0.1%):

• CXMCI-01-M: Una mezcla que contiene limón, romero (tipo 1,8 cineol), geranio rosa y aceites esenciales de Marjoram dulce.
• CXMCI-01-N: Una mezcla que contiene incienso, verdadero lavanda, linool y ylang-yglang.
• El grupo de control se diluye a una concentración de 0.1% utilizando un aceite portador neutral.

Los participantes realizarán inhalación dos veces al día durante 28 días consecutivos. Y usar dos veces al día. La intervención del aceite esencial se diseñó con la consideración del ritmo circadiano natural del cuerpo. El sistema nervioso autónomo exhibe fluctuaciones diarias, con actividad simpática típicamente dominante en la mañana y la actividad parasimpática es más prominente por la noche. Los niveles de cortisol también siguen un patrón diurno, alcanzan su punto máximo a primera hora de la mañana y disminuyen gradualmente durante todo el día. Para alinearse con este ritmo fisiológico, la formulación matutina (CXMCI-01-M) se seleccionó para apoyar el estado de alerta y la activación simpática, mientras que la formulación nocturna (CXMCI-01-N) tenía la intención de promover la relajación y mejorar la actividad parasimpática. Este enfoque específico del tiempo tiene como objetivo optimizar los efectos neurofisiológicos de la inhalación esencial del aceite, lo que respalda tanto el rendimiento cognitivo como el bienestar general.

• Por la mañana, se aplicarán 2 gotas del aceite esencial asignado (grupo de intervención con fórmula 100%, grupo placebo con fórmula de 0.1%) a una almohadilla de algodón. Los participantes primero inhalarán el aroma cerca de la nariz durante 5 minutos antes de colocar la algodón de algodón en un collar de aroma, que se usará durante 60 minutos adicionales.
• El mismo procedimiento se repetirá por la noche con una formulación diferente.

El grupo experimental recibirá las formulaciones 100% CXMCI-01 (CXMCI-01-M en la mañana y CXMCI-01-N por la noche), mientras que el grupo de control recibirá las versiones diluidas del 0.1% de las mismas fórmulas.

Para garantizar la consistencia, los participantes recibirán instrucciones de evitar factores interferentes durante la inhalación, como comer, beber bebidas de olor fuerte, fumar o estar en entornos perfumados. El uso concurrente de otros aceites esenciales, perfumes o tratamientos de mejora cognitiva se restringirá durante todo el período de estudio.

Este protocolo de inhalación estructurado, que utiliza composiciones específicas de aceite esencial con propiedades neuroprotectores conocidas, está diseñado para dirigirse a mecanismos neuroinflamatorios y oxidativos a través de la vía olfativa-límbica. El estudio tiene como objetivo explorar si esta intervención puede apoyar el bienestar cognitivo, emocional y fisiológico en pacientes con DCL.

A lo largo del período de estudio, se les pedirá a los participantes o sus cuidadores que mantengan un registro diario, registrando el uso de aromaterapia, los patrones de sueño (incluida la hora de acostarse, el tiempo para conciliar el sueño y el tiempo de atención), la actividad física (tipo y duración) y los hábitos dietéticos. Se prestará atención específica a la ingesta de dulces refinados, bebidas azucaradas y alimentos fritos o a la parrilla. Los participantes también documentarán cualquier evento médico agudo, como visitas al hospital, uso de medicamentos y síntomas de infecciones respiratorias superiores. En el registro, se informará cualquier reacción adversa potencialmente relacionada con el uso de aceite esencial, como mareos, palpitaciones o síntomas similares a asma.

Después de la evaluación posterior a la intervención, los participantes continuarán manteniendo sus registros de seguimiento diario como se instruía anteriormente. Una evaluación de seguimiento se realizará dentro de los 28 ± 5 días posteriores a la finalización de la intervención para examinar los efectos sostenidos de la inhalación esencial del aceite.

Las evaluaciones de seguimiento incluirán una combinación de evaluaciones clínicas, cognitivas, psicológicas y fisiológicas. Las evaluaciones cognitivas incluirán la prueba de memoria contextual (CMT), una herramienta estandarizada para evaluar la memoria episódica en contextos de la vida real; la evaluación cognitiva de Montreal (MOCA), comúnmente utilizada para detectar deterioro cognitivo leve; y la prueba de secuenciación de números impares de Taiwán (Toenst), que evalúa la memoria de trabajo y la velocidad de procesamiento.

Las evaluaciones psicológicas y de calidad de vida incluirán el índice de calidad del sueño de Pittsburgh (PSQI), el Inventario de depresión de BECK (BDI), el Inventario de Ansiedad de Beck (BAI) y la Encuesta de Salud de 36 ítems Short Form (SF-36), que evalúan colectivamente la calidad del sueño, el bienestar emocional y la calidad de vida general relacionada con la salud.

Para explorar los posibles efectos biológicos de la intervención del aceite esencial, se recolectarán muestras de sangre para el análisis de biomarcadores. Estos pueden incluir marcadores relacionados con las vías de proteínas amiloides y tau, como la relación Aβ42/40, la proteína TAU total y la proteína TAU-TAU-TA17 (P-Tau 217), que se asocian comúnmente con procesos neurodegenerativos y patología de la enfermedad de Alzheimer. La inclusión de estos biomarcadores permitirá una evaluación exploratoria de posibles cambios en los mecanismos biológicos relevantes para el deterioro cognitivo y el deterioro cognitivo leve.

Además de los marcadores a base de sangre, los biomarcadores urinarios relacionados con la neuroinflamación también se evaluarán al inicio y después de la intervención. Estos pueden incluir peroxidación lipídica (LPO) y 8-hidroxi-2-desoxiguanosina (8-OHDG), quinolinato, kinurenina, kynurenate y picolinate. Estos biomarcadores están involucrados en el estrés oxidativo, la función mitocondrial y la actividad neuroinmune, y pueden proporcionar más información sobre la respuesta biológica sistémica a la intervención.

Las evaluaciones fisiológicas incluirán pruebas no invasivas utilizando el dispositivo de análisis de energía Meridian (M.E.A.D.) para evaluar la distribución de energía de Meridian y las pruebas de variabilidad de la frecuencia cardíaca (HRV) para evaluar la función del sistema nervioso autónomo. Estas evaluaciones de seguimiento integrales tienen como objetivo evaluar el impacto a largo plazo de la inhalación del aceite esencial CXMCI-01 en la función cognitiva, el estado emocional, la calidad del sueño, los marcadores biológicos de la neuroinflamación y la neurodegeneración, y la regulación fisiológica sistémica.

Para minimizar la variabilidad, los participantes seguirán las restricciones dietéticas y de estilo de vida antes de cada sesión de prueba. Esto incluye evitar alimentos aceitosos excesivos y carbohidratos refinados durante tres días antes de probar y abstenerse de alcohol o bebidas con cafeína el día anterior. Las muestras de orina de la mañana se recolectarán en los días programados, y se les pedirá a las participantes que eviten la recolección de orina durante la menstruación.

Este protocolo de evaluación integral tiene como objetivo evaluar no solo los cambios cognitivos sino también los marcadores neuroinflamatorios, la función del sistema nervioso autónomo y la regulación energética en respuesta a la inhalación esencial del aceite.

<Resumen de estudio e impacto esperado>

Este ensayo aleatorizado, doble ciego y de grupo paralelo está diseñado para evaluar los efectos de la inhalación esencial de CXMCI-01 en la función cognitiva en individuos con deterioro cognitivo leve (MCI). Al integrar la estimulación olfativa diaria basada en el ritmo circadiano, este estudio tiene como objetivo explorar si las formulaciones de aceite esenciales específicas pueden influir en la neuroinflamación, el estrés oxidativo y la función autónoma para apoyar la salud cognitiva.

A través de una evaluación multimodal integral, que incluye evaluaciones cognitivas, análisis de biomarcadores y pruebas fisiológicas, este estudio generará datos valiosos sobre el potencial de las intervenciones esenciales basadas en el aceite como un enfoque complementario para la gestión de DCL. Los hallazgos pueden contribuir a futuras aplicaciones clínicas al proporcionar una estrategia basada en evidencia para la mejora cognitiva y la neuroprotección.