Osservazione dell'inalazione di olio essenziale CXMCI-01 su pazienti con lieve compromissione cognitiva (CXMCI-01-MCI)

<Descrizione della prova e logica per l'intervento>

Le malattie neurodegenerative come la malattia di Alzheimer (AD), la malattia di Parkinson (PD), la demenza del corpo Lewy (LBD) e la demenza frontotemporale (FTD) sono le principali cause di declino cognitivo, con AD più diffusa. La demenza è caratterizzata da compromissione cognitiva, deficit di memoria e sintomi neuropsichiatrici, portando alla perdita di indipendenza e ad un aumento del carico del caregiver. Gli attuali trattamenti farmacologici possono solo rallentare la progressione della malattia, senza terapia curativa disponibile.

La patogenesi della neurodegenerazione coinvolge molteplici meccanismi, tra cui l'aggregazione di beta amiloide (Aβ), iperfosforilazione della proteina TAU, neuroinfiammazione, stress ossidativo e disfunzione colinergica. La neuroinfiammazione, principalmente mediata da microglia e astrociti, svolge un ruolo centrale nel danno neuronale. La microglia disregolata contribuisce alla disfunzione sinaptica, mentre gli astrociti pro-infiammatori promuovono l'apoptosi neuronale attraverso la via NF-κB. Lo stress ossidativo aggrava la neurodegenerazione inducendo la disfunzione mitocondriale e l'aumento delle specie reattive dell'ossigeno (ROS), che promuovono ulteriormente l'accumulo di Aβ e la patologia tau.

La lieve compromissione cognitiva (MCI) rappresenta uno stadio intermedio tra cognizione normale e demenza. Circa il 25 percento delle persone con MCI progredisce verso la demenza entro due anni, mentre altri possono recuperare la funzione cognitiva. Gli interventi attuali, inclusi inibitori della colinesterasi, integratori alimentari e esercizio fisico, hanno mostrato risultati incoerenti. Data la natura multifattoriale dell'MCI e il potenziale per il recupero cognitivo, è essenziale esplorare terapie neuroprotettive alternative.

La disfunzione olfattiva è un primo biomarcatore della neurodegenerazione, poiché il nervo olfattivo si collega direttamente al sistema limbico, che regola la memoria e l'emozione. L'aromaterapia, l'uso terapeutico di oli essenziali, è stata studiata per i suoi effetti sulla funzione cognitiva. Studi su modelli cellulari e animali hanno dimostrato che gli oli essenziali esercitano effetti neuroprotettivi attraverso molteplici meccanismi, tra cui la riduzione della neurotossicità indotta da Aβ, la modulazione della neuroinfiammazione mediata da microglia, la regolazione del glutamato e la neurotrasmissione GABA. Gli oli essenziali attivano anche la segnalazione della proteina (CREB) che legano gli elementi cAMP (CREB), migliorano la difesa antiossidante aumentando i livelli di superossido dismutasi (SOD), riducono le citochine pro-infiammatorie come TNF-α, IL-1β e IL-6 e modulano l'espressione neurotrofica derivata dal cervello (BDNF). Inoltre, impediscono l'apoptosi neuronale e la disfunzione mitocondriale, inibiscono l'attività dell'acetilcolinesterasi (AChE) e migliorano la plasticità sinaptica e l'equilibrio neurotrasmettitore.

Numerosi componenti di olio essenziale, tra cui 1,8-Cineole, Linalool, limonene, timolo, alfa-umulene, cis-carveol, alfa-pinene, beta-pinene, acido rosmarinico e zingerone, hanno dimostrato proprietà neuroprotettive. Questi composti possono contribuire al miglioramento cognitivo riducendo la neuroinfiammazione, lo stress ossidativo e la disfunzione sinaptica.

Sulla base di questa ipotesi, gli investigatori hanno formulato una miscela di olio essenziale naturale ricco di 1,8-CINEOLE, LININALOOL, LINONENE e altri composti bioattivi e la hanno applicato tramite inalazione come intervento. Utilizzando il concetto di allenamento olfattivo e mira al sistema limbico, lo studio mira a valutare se l'inalazione di olio essenziale può promuovere miglioramenti in cognizione, memoria, sonno, umore e qualità della vita nelle persone con MCI. Gli effetti saranno valutati attraverso scale cliniche validate e misurando i biomarcatori di urine e sierici correlati alla neuroinfiammazione. Inoltre, saranno monitorati i cambiamenti nell'energia meridiana e l'attività del sistema nervoso autonomo. L'obiettivo è fornire una terapia complementare conveniente e di supporto per le persone con MCI, offrendo ai medici un'opzione basata sull'evidenza per l'intervento precoce in declino cognitivo.

<Procedure di studio e razionale progettazione>

Questo studio è uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco e parallelo progettato per valutare gli effetti dell'inalazione di olio essenziale CXMCI-01 sulla funzione cognitiva in soggetti con lieve compromissione cognitiva (MCI). Un totale di 100 partecipanti saranno iscritti e assegnati casualmente in un rapporto 1: 1 rispetto al gruppo sperimentale o al gruppo di controllo.

La randomizzazione verrà condotta utilizzando una sequenza generata dal computer e l'allocazione sarà nascosta usando buste opache e sigillate. Ogni partecipante riceverà un numero di identificazione sequenziale. Il processo di randomizzazione e la distribuzione delle formulazioni di olio essenziale saranno gestiti da una terza parte indipendente dalle procedure di studio per garantire l'accecamento.

I partecipanti saranno reclutati attraverso cliniche ambulatoriali di Neurology presso l'ospedale China Medical University, Chung Shan Medical University Hospital e Everan Hospital. Coloro che incontrano l'ammissibilità preliminare subiranno lo screening finale e il consenso informato all'ospedale di Everan.

Lo studio è composto da tre visite programmate:

• Visita 1 (V1): valutazione di base prima dell'intervento.
• Visita 2 (V2): valutazione post-intervento dopo 28 giorni di inalazione di olio essenziale. È accettabile una finestra di visita di + 5 giorni dalla data programmata.
• Visita 3 (V3): valutazione di follow-up condotta 28 giorni dopo il completamento del periodo di osservazione. È anche accettabile una finestra di visita di ± 5 giorni.

L'intervento dell'olio essenziale comprende due tipi di formulazioni miscelate, ciascuna preparata in due concentrazioni (100% e 0,1%):

• CXMCI-01-M: una miscela contenente limone, rosmarino (tipo 1,8-CINEOLE), gerano rosa e oli essenziali di Sweet Marjoram.
• CXMCI-01-N: una miscela contenente incenso, vera lavanda, linalool e oli essenziali Ylang-Ylang.
• Il gruppo di controllo è diluito alla concentrazione dello 0,1% usando un olio portante neutro.

I partecipanti eseguiranno l'inalazione due volte al giorno per 28 giorni consecutivi. E usa due volte al giorno. L'intervento di olio essenziale è stato progettato con considerazione del ritmo circadiano naturale del corpo. Il sistema nervoso autonomo mostra fluttuazioni quotidiane, con attività simpatica tipicamente dominante al mattino e attività parasimpatica più prominente di notte. I livelli di cortisolo seguono anche un modello diurno, raggiungendo il picco al mattino presto e diminuendo gradualmente durante il giorno. Per allineare con questo ritmo fisiologico, la formulazione mattutina (CXMCI-01-M) è stata selezionata per supportare la vigilanza e l'attivazione simpatica, mentre la formulazione serale (CXMCI-01-N) era destinata a promuovere il rilassamento e migliorare l'attività parasimpatica. Questo approccio specifico per il tempo mira a ottimizzare gli effetti neurofisiologici dell'inalazione di olio essenziale, supportando sia le prestazioni cognitive che il benessere generale.

• Al mattino, verranno applicati 2 gocce dell'olio essenziale assegnato (gruppo di intervento con formula al 100%, gruppo placebo con formula 0,1%) a un tampone di cotone. I partecipanti inaleranno prima l'aroma vicino al naso per 5 minuti prima di posizionare il pad di cotone in una collana aroma, che verrà indossata per altri 60 minuti.
• La stessa procedura verrà ripetuta di notte con una formulazione diversa.

Il gruppo sperimentale riceverà le formulazioni CXMCI-01 al 100% (CXMCI-01-M al mattino e CXMCI-01-N di notte), mentre il gruppo di controllo riceverà le versioni diluite dello 0,1% delle stesse formule.

Per garantire la coerenza, i partecipanti saranno istruiti a evitare fattori interferenti durante l'inalazione, come mangiare, bere bevande a buon fine, fumare o essere in ambienti profumati. L'uso concomitante di altri oli essenziali, profumi o trattamenti cognitivi che migliorano sarà limitato durante il periodo di studio.

Questo protocollo strutturato di inalazione, utilizzando specifiche composizioni di olio essenziale con proprietà neuroprotettive note, è progettato per colpire meccanismi neuroinfiammatori e ossidativi attraverso la via olfattiva-limbica. Lo studio mira a esplorare se questo intervento può supportare il benessere cognitivo, emotivo e fisiologico nei pazienti con MCI.

Durante tutto il periodo di studio, ai partecipanti o ai loro caregiver verrà chiesto di mantenere un registro quotidiano, registrando l'uso di aromaterapia, i modelli di sonno (inclusi l'ora di andare a letto, il tempo per addormentarsi e il tempo di risveglio), l'attività fisica (tipo e la durata) e le abitudini dietetiche. Verrà prestata attenzione specifica all'assunzione di dolci raffinati, bevande zuccherate e cibi fritti o grigliati. I partecipanti documentare anche eventuali eventi medici acuti, come visite ospedaliere, uso di farmaci e sintomi delle infezioni respiratorie superiori. Eventuali reazioni avverse potenzialmente correlate all'uso di olio essenziale, come vertigini, palpitazioni o sintomi simili all'asma, saranno riportate nel registro.

A seguito della valutazione post-intervento, i partecipanti continueranno a mantenere i loro registri di monitoraggio giornalieri come precedentemente indicato. Una valutazione di follow-up sarà condotta entro 28 ± 5 giorni dal completamento dell'intervento per esaminare gli effetti sostenuti dell'inalazione di olio essenziale.

Le valutazioni di follow-up includeranno una combinazione di valutazioni cliniche, cognitive, psicologiche e fisiologiche. Le valutazioni cognitive includeranno il test di memoria contestuale (CMT), uno strumento standardizzato per valutare la memoria episodica in contesti di vita reale; La Montreal Cognitive Assessment (MOCA), comunemente usata per screening per lieve compromissione cognitiva; e il test di sequenziamento dei numeri di Taiwan Odd-Even (Toenst), che valuta la memoria di lavoro e la velocità di elaborazione.

Le valutazioni psicologiche e di qualità della vita includeranno l'indice di qualità del sonno di Pittsburgh (PSQI), Beck Depression Inventory (BDI), Beck Anxiety Inventory (BAI) e il sondaggio di salute a breve forma a 36 elementi (SF-36), che valutano collettivamente la qualità del sonno, il benessere emotivo e la qualità della vita complessiva alla salute.

Per esplorare i potenziali effetti biologici dell'intervento di olio essenziale, verranno raccolti campioni di sangue per l'analisi dei biomarcatori. Questi possono includere marcatori legati alle vie della proteina amiloide e tau, come il rapporto Aβ42/40, la proteina TAU totale e la proteina Tau fosforilata (P-Tau 217), che sono comunemente associate a processi neurodegenerativi e patologia della malattia di Alzheimer. Includere questi biomarcatori consentirà una valutazione esplorativa dei possibili cambiamenti nei meccanismi biologici rilevanti al declino cognitivo e al lieve compromissione cognitiva.

Oltre ai marcatori a base di sangue, i biomarcatori urinari legati alla neuroinfiammazione saranno anche valutati al basale e post-intervento. Questi possono includere perossidazione lipidica (LPO) e 8-idrossi-2-desossiguanosina (8-OHDG), chinolinato, kynurenine, kynurenate e picolinato. Questi biomarcatori sono coinvolti nello stress ossidativo, nella funzione mitocondriale e nell'attività neuroimmune e possono fornire ulteriori approfondimenti sulla risposta biologica sistemica all'intervento.

Le valutazioni fisiologiche includeranno test non invasivi utilizzando il dispositivo di analisi dell'energia meridiana (M.E.A.D.) per valutare la distribuzione dell'energia meridiana e la variabilità della frequenza cardiaca (HRV) per valutare la funzione del sistema nervoso autonomo. Queste valutazioni complete di follow-up mirano a valutare l'impatto a lungo termine dell'inalazione di olio essenziale CXMCI-01 sulla funzione cognitiva, sullo stato emotivo, la qualità del sonno, i marcatori biologici della neuroinfiammazione e della neurodegenerazione e della regolazione fisiologica sistemica.

Per ridurre al minimo la variabilità, i partecipanti seguiranno le restrizioni dietetiche e dello stile di vita prima di ogni sessione di test. Ciò include l'evitare cibo oleoso eccessivo e carboidrati raffinati per tre giorni prima di testare e astenersi dall'alcol o bevande caffeinate il giorno prima. I campioni di urina mattutina verranno raccolti nei giorni programmati e le donne ai partecipanti verranno chiesto di evitare la raccolta di urine durante le mestruazioni.

Questo protocollo di valutazione globale mira a valutare non solo i cambiamenti cognitivi ma anche i marcatori neuroinfiammatori, la funzione del sistema nervoso autonomo e la regolazione dell'energia in risposta all'inalazione di olio essenziale.

<Sommario dello studio e impatto previsto>

Questo studio randomizzato, in doppio cieco, del gruppo parallelo è progettato per valutare gli effetti dell'inalazione di olio essenziale CXMCI-01 sulla funzione cognitiva in soggetti con lieve compromissione cognitiva (MCI). Integrando la stimolazione olfattiva quotidiana basata sul ritmo circadiano, questo studio mira a esplorare se le formulazioni specifiche dell'olio essenziale possono influenzare la neuroinfiammazione, lo stress ossidativo e la funzione autonomica per supportare la salute cognitiva.

Attraverso una valutazione multimodale completa, tra cui valutazioni cognitive, analisi dei biomarcatori e test fisiologici, questo studio genererà dati preziosi sul potenziale degli interventi essenziali a base di olio come approccio complementare alla gestione MCI. I risultati possono contribuire alle future applicazioni cliniche fornendo una strategia basata sull'evidenza per il miglioramento cognitivo e la neuroprotezione.