Mezenchymální kmenové buňky s terapeutickou hypotermií pro kojence s perinatální hypoxicky ischemickou encefalopatií (SiSTEM-NEO)

Perinatální hypoxicko-ischemická encefalopatie (HIE) je hlavní příčinou novorozenecké smrti a dlouhodobého postižení po celém světě. Terapeutická podchlazení (TH) je zavedená standard péče o termín a krátkodobé děti se středně těžkou až těžkou HIE. Velké randomizované studie a systematické přezkumy prokázaly, že TH významně snižuje kombinovaný výsledek úmrtí nebo hlavního neurodevelopmentálního postižení ve věku 18 měsíců (relativní riziko 0,75; 95% interval spolehlivosti 0,68-0,83). Navzdory této výhodě však mnoho kojenců má nadále špatné výsledky. Důležité je, že nedávná metaanalýza naznačila, že v zemích vyššího středního příjmu byl účinek TH menší a nedosáhl statistické významnosti (RR 0,67; 95% interval spolehlivosti 0,41-1,09), podtržení potřeby efektivních doplňkových ošetření.

Mezenchymální kmenové buňky (MSC) odvozené z Whartonovy želé lidské pupeční šňůry se ukázaly jako slibná doplňková terapie. Předklinické studie ukazují, že MSC vyvíjejí neuroprotektivní a regenerativní účinky prostřednictvím protizánětlivých, antiapoptotických a trofických mechanismů. Klinické studie v rané fázi kabelové krve nebo MSC produktů v novorozenecké HIE prokázaly proveditelnost a přijatelnou bezpečnost, přičemž signály naznačují zlepšené neurologické zotavení. Nicméně kontrolované studie konkrétně testující MSC po dokončení TH u novorozenců chybí.

Tato studie je pilotem, randomizovaná, dvojitě slepá a placebem kontrolovaná studie, která vyhodnotí proveditelnost, bezpečnost a potenciální účinnost opakovaných intravenózních infuzí Whartonových želé odvozených od želé alogenních MSC v novorozenkách s střední až závažný perinatální Hie. Čtyřicet kojenců (gestační věk ≥ 34 týdnů, postnatální věk ≤ 10 dní) bude randomizováno v poměru 1: 1 pro přijetí MSC nebo placeba.

Intervenční skupina obdrží tři intravenózní dávky MSC (1 x 10^7 buněk/kg na dávku, suspendované v normálním fyziologickém roztoku) podávané přibližně 30 minut. Kontrolní skupina obdrží ekvivalentní objemy placeba (normální fyziologický roztok). Kojenci, rodiče a léčba lékařů zůstanou oslepeni při přidělování.

Všechny buněčné produkty jsou připraveny v čistém zařízení kompatibilní s GMP s přísným testováním kontroly kvality, včetně sterility, endotoxinu, mykoplazmy, životaschopnosti, morfologie, imunofenotypu a karyotypu. Tkáň placenty dárce podléhá standardnímu screeningu infekčních chorob.

Účastníci budou nepřetržitě monitorováni během a po infuzi v novorozenecké jednotce intenzivní péče. Mezi koncové body bezpečnosti předem patří horečka, sepse, hemodynamickou nestabilitu, kontrolu záchvatů, akutní selhání jater, akutní poškození ledvin, trombóza a smrt. Rada pro monitorování bezpečnosti dat (DSMB) přezkoumá prozatímní údaje o bezpečnosti na 25%, 50% a 75% zápis a při 50% 1letého sledování. Pokud budou identifikovány významné bezpečnostní obavy, použijí se předdefinovaná pravidla pro zastavení.

Primárním výsledkem je složení úmrtí nebo neurodevelopmentálního postižení ve věku 1 roku, definované Bayley Scales of Kojenec a vývoj batolata, čtvrté vydání (BSID-IV) kognitivní, jazyk nebo motorické skóre <70. Mezi sekundární výsledky patří výsledky nemocnice, MRI mozku po 1 měsíci (skóroval kritéria Weeke), tvorba protilátky HLA po 9-12 měsících a neurodevelopmentální stav ve 2 letech.

Tato pilotní zkouška je navržena tak, aby stanovila proveditelnost, vyhodnotila bezpečnost a vytvořila předběžné odhady účinnosti pro informování o budoucích multicentrických pokusech. Všichni kojenci budou dostávat standardní a následnou péči, přičemž vyšetřovací terapie je poskytována až po ochlazení, aby testovala, zda MSC mohou dále snížit smrt nebo postižení v této vysoce rizikové populaci.