Mesenkymala stamceller med terapeutisk hypotermi för spädbarn med perinatal hypoxisk-ischemisk encefalopati (SiSTEM-NEO)

Perinatal hypoxisk-ischemisk encefalopati (HIE) är en viktig orsak till neonatal död och långvarig funktionshinder över hela världen. Terapeutisk hypotermi (TH) är den etablerade standarden för vård för termin och på nästan sikt med måttlig till svår HIE. Stora randomiserade studier och systematiska granskningar har visat att Th avsevärt minskar det kombinerade resultatet av döden eller större neuroutvecklingshinder vid 18 månaders ålder (relativ risk 0,75; 95% konfidensintervall 0,68-0,83). Trots denna fördel fortsätter dock många spädbarn att ha dåliga resultat. Det är viktigt att en ny metaanalys indikerade att i övre medelinkomstländerna var effekten av TH mindre och inte nådde statistisk betydelse (RR 0,67; 95% konfidensintervall 0,41-1,09), understryka behovet av effektiva tilläggsbehandlingar.

Mesenkymala stamceller (MSC) härrörande från Whartons gelé av den mänskliga navelsträngen har dykt upp som en lovande tilläggsterapi. Prekliniska studier visar att MSC: er utövar neurobeskyttande och regenerativa effekter via antiinflammatoriska, anti-apoptotiska och trofiska mekanismer. Kliniska studier av tidig fas av navelsträngsblod eller MSC-produkter i neonatal HIE har visat genomförbarhet och acceptabel säkerhet, med signaler som tyder på förbättrad neurologisk återhämtning. Icke desto mindre saknas kontrollerade studier som specifikt testar MSC efter avslutad TH hos nyfödda.

Denna studie är en pilot, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie för att utvärdera genomförbarhet, säkerhet och potentiell effekt av upprepade intravenösa infusioner av Whartons gelé-härledda allogena MSC: er hos neonates med måttliga till allvarliga perinatala Hie som har slutfört TH. Fyrtio spädbarn (graviditetsålder ≥34 veckor, postnatal ålder ≤10 dagar) kommer att randomiseras i ett 1: 1 -förhållande för att få antingen MSC: er eller placebo.

Interventionsgruppen kommer att få tre intravenösa doser av MSC: er (1 × 10^7 celler/kg per dos, suspenderad i normal saltlösning) administrerad under cirka 30 minuter. Kontrollgruppen kommer att få motsvarande volymer placebo (normal saltlösning). Spädbarn, föräldrar och behandling av kliniker kommer att förbli blinda för allokering.

Alla cellprodukter är beredda i en GMP-kompatibel renrumsanläggning med rigorös kvalitetskontrolltest, inklusive sterilitet, endotoxin, mycoplasma, livskraft, morfologi, immunofenotyp och karyotyp. Donators placenta vävnad genomgår screening av infektionssjukdomar.

Deltagarna kommer att övervakas kontinuerligt under och efter infusion i den neonatala intensivvården. Prespecificerade säkerhetsändpunkter inkluderar feber, sepsis, hemodynamisk instabilitet, anfallskontroll, akut leversvikt, akut njurskada, trombos och död. En datasäkerhetsövervakningsnämnd (DSMB) kommer att granska interimssäkerhetsdata till 25%, 50% och 75% registrering och till 50% av 1 års uppföljning. Fördefinierade stoppregler kommer att gälla om betydande säkerhetsproblem identifieras.

Det primära resultatet är sammansatt av döds- eller neuroutvecklingshinder vid 1 års ålder, definierad av Bayley Scales of Spädbarn och småbarnsutveckling, fjärde upplagan (BSID-IV) kognitiv, språk eller motorpoäng <70. Sekundära resultat inkluderar sjukhusresultat, MRI-hjärnan vid 1 månad (poängsatt av Weeke-kriterier), HLA-antikroppsbildning vid 9-12 månader och neuroutvecklingsstatus vid 2 år.

Denna pilotförsök är utformad för att fastställa genomförbarhet, utvärdera säkerheten och generera uppskattningar av preliminära effektivitet för att informera framtida multicenterförsök. Alla spädbarn kommer att få standard TH- och uppföljningsomsorg, med undersökningsterapin som ges först efter kylning för att testa om MSC: er ytterligare kan minska döden eller funktionshinder i denna högriskpopulation.