Studie klinického aplikace [123i] metaiodobenzylguanidinu a somatostatinového receptoru zaměřeného na zobrazování diagnostiky a stagingu neuroblastomu (MIBG & SSTR NB)

Neuroblastom (NB) je nejčastější extrakraniální pevný nádor u dětí. Více než 50 % případů se vyskytuje před věkem dvou, zatímco diagnózy po 10 letech jsou vzácné. NB představuje přibližně 6 - 10 % pediatrických malignit. Jeho biologické chování je vysoce heterogenní, s různými molekulárními rysy, vysokým rizikem metastáz a často okultními primárními místy, což ztěžuje včasnou detekci a definitivní diagnózu [1-3]. Rychlá progrese onemocnění dále komplikuje léčbu.

V posledních letech, řízených velkými mezinárodními multicentrickými spoluprácemi, vstoupila do éry molekulárního zobrazování a cílených teranostik. Zejména v zahraničí, rychlý pokrok v screeningu, diagnostiku, výzkum léčby a klinického překladu přinesly zavedené pokyny a konsensuální prohlášení, což výrazně zlepšilo 5letou míru přežití [4]. Naproti tomu výzkum a klinický překlad v Číně zaostávají a porozumění biologii NB se liší napříč regiony, což vede k nerovnoměrné diagnostické a terapeutické úrovni bez sjednocených protokolů. Výsledkem je, že rostoucí počet čínských pacientů hledá molekulární zobrazování a cílenou terapii v zahraničí. Zrychlení domácího překladu nových technologií NB je tedy rozhodující pro zlepšení výsledků.

Zobrazování nukleární medicíny (molekulární zobrazování) používá pro ranou detekci lézí značené radionuklidem. Pro NB patří modality klasické radioiodinované metaiodobenzylguanidin (MIBG) zobrazení (¹³i/¹²³i/¹²⁴i-mibg, ⁸f-mfbg), ⁸ga-f-f-fdg-receptor (SSTR) (SSTR) (SSTR) (SST) ⁸F-Dopa Imaging. S nepřetržitými upgrady SPECT/CT, kvantitativních SPECT/CT a PET/CT-MRI se vzkvétaly srovnávací studie o diagnostické přesnosti, inscenaci, včasné detekci relapsu/metastáz, bezpečnosti záření a hodnocení reakce na terapii. Mezinárodní indikace pro zobrazování NB radionuklidu zahrnují [5-7]: Potvrzení podezření na NB/Pheochromocytoma/ganglioneurom, stažení nemocí, plánování léčby a hodnocení odpovědí, následná terapie a výběr pro terapii radionuklidové terapie.

NB buňky nadměrně exprimují transportér norepinefrinu; Analogy norepinefrinu, jako je MIBG, jsou tedy ideální zobrazovací (a terapeutické) ligandy. Radioiodinovaný MIBG se hromadí v tkáních a nádorech odvozených od nervového zločinu a vykazuje vysokou citlivost (88-92 %) a specificitu (83-92 %) [8]. Rozlišuje zbytkový nádor od nespecifických nálezů na anatomické zobrazování a přesněji hodnotí metastázy kostní dřeně než MRI [10, 11]. ¹³¹I-MIBG je široce používán terapeuticky a post-terapie ¹³i-MIBG Scans hodnotí absorpci sledovače, stav onemocnění a předpovídat odpověď, která tvoří část teranantických pokynů [8, 9, 12-14]. ¹³¹ však emituje vysoce energetické y-fotonony (364 keV) a má dlouhý poločas, což má za následek horší kvalitu obrazu a nižší citlivost než ¹²³i (159 keV, mnohem kratší poločas). Kratší poločas ¹²³i umožňuje vyšší podávanou aktivitu ve stejné radiační dávce, což poskytuje vynikající obrazy [15]. V důsledku toho se očekává, že ¹²³i-MIBG se stane optimálním screeningovým nástrojem pro výběr pacientů pro terapii ¹³i-MIBG. Ve vysoce rizikovém NB detekuje ¹²³i-MIBG opakující se kostní metastázy v 94 % případů oproti 43 % pro ⁸f-FDG PET/CT [9, 10]. Zobrazování MIBG zůstává standardem pro hodnocení stagingu a léčby [16-18].

Asi 10 % NBS vykazuje nízký nebo chybějící absorpci MIBG, což riskuje falešně negativní výsledky. Kombinace modalit pomáhá překonat toto omezení. Somatostatin, hypothalamický peptid, který inhibuje hormony hypofýzy a gastrointestinální hormony [19-21], váže receptory nalezené na pankreatických, neuroendokrinních, meningálních a prsních nádorech [21-24]. SSTR s vysokou afinitou jsou exprimovány v 77-89 % NB buněk [25-28]. Četné peptidy ⁶⁸ga-DOTA se zaměřují na SSTR, jako je ⁶⁸ga-dota-tate (nejvyšší afinita pro SSTR2), ⁶⁸ga-dota-toc (SSTR5) a ⁶⁸ga-DOTA-NOC (SSTR3 a SSTR5) [29]. Ve srovnání s ¹²³/¹³i-MIBG nabízí SSTR-PET/CT výhody: rychlejší plazmatická vůle (2 hodiny vs 2 dny), injekce ve stejný den a zobrazování, kratší ⁶⁸GA poločas (68 min vs 13,1 h/8 dní), rychlé získávání (20-40 min vs ~ 1 h) a minimální přípravu). Jedna studie ukázala citlivost PET/CT ⁶⁸GA-Dota-TOC 94,4 %, což je výrazně vyšší než ¹²³i-MIBG (76,9 %).

Systematické údaje o zobrazování MIBG a SSTR v čínském NB jsou vzácné. Terapie radionuklidovým terapií peptidového receptoru (PRRT) s činidly jako ⁷⁷LU-dota-tate-projev proveditelných a bezpečných v zahraničí [30, 31]-je atraktivní, nabízející ambulantní léčbu bez blokády štítné žlázy, zjednodušující péči o děti a rodiny. Malé studie použily PRRT na relapsované dětské NB [32-35].

Vzhledem k heterogenity nádoru poskytují různé molekulární sondy komplementární diagnostické a terapeutické informace. Přestože je kombinované zobrazování dobře studováno na mezinárodní úrovni, domácí údaje chybí. Etnické a regionální faktory vyžadují vyšetřování. Tato studie použije ¹²³i-MIBG SPECT/CT Fusion a SSTR PET/CT nebo (a) MRI pro diagnostiku NB, inscenaci a sledování, jehož cílem je poskytnout cenné poznatky pro včasnou definitivní diagnózu, přesné staging, radionuklidovou terapii a hodnocení odpovědi u čínských pacientů. U heterogenních nádorů se očekává, že multimodální zobrazování nabídne jasné výhody pro staging, charakterizaci fenotypu, prognostikaci a plánování léčby.

1. Sharp SE, Shulkin BL, Gelfand MJ, Salisbury S, Furman WL. Scintigrafie 123i-MIBG a PET 18F-FDG v neuroblastomu. J Nucl Med. 2009; 50: 1237-43.
2. Sharp SE, pstruh na, Weiss BD, Gelfand MJ. MIBG v diagnostickém zobrazování a terapii neuroblastomu. Radiografické. 2016; 36: 258-78.
3. Bombardieri E, Giammarile F, Aktolun C, Baum RP, Bischof Delaloye A, Maffioli L, et al. 131i/123i-metaiodobenzylguanidin (MIBG) Scintigrafie: Pokyny pro postup pro zobrazování nádoru. EUR J Nucl Med Mol Imaging. 2010; 37: 2436-46.
4. Horner MJ, Ries LA, Krapcho M, et al. Statistika statistik rakoviny SEER, 1975-2006 [M]. Bethesda, MD: National Cancer Institute, 2009.
5. Leung A, Shapiro B, Hattner R, Kim E, De Kraker J, Ghazzar N, et al. Specifičnost radioiodinovaného MIBG pro nádory nervového hřebenu v dětství. J Nucl Med. 1997; 38: 1352-7.
6. Shulkin BL, Shapiro B. Současné koncepty o diagnostickém použití MIBG u dětí. J Nucl Med. 1998; 39: 679-88.
7. Giammarile F, Chiti A, Lassmann M, Brans B, Flux G. EANM Pokyny pro léčbu 131i-meta-jobenzylguanidin (131IMIBG). EUR J Nucl Med Mol Imaging. 2008; 35: 1039-47.
8. Vik TA, Pfluger T, Kadota R, Castel V, Tulchinsky M, Farto JC, et al. (123) I-MIBG scintigrafie u pacientů se známým nebo podezřením na neuroblastom: výsledky z prospektivní multicentrické studie. Rakovina krve pediatrů. 2009; 52: 784-90.
9. Matthay KK, Shulkin B, Ladenstein R, Michon J, Giammarile F, Lewington V, et al. Kritéria pro hodnocení rozsahu onemocnění (123) I-Metaiodobenzylguanidinem skenování v neuroblastomu: Zpráva pro mezinárodní skupinu rizikových skupin neuroblastomu (INRG). BR J Cancer. 2010; 102: 1319-26.
10. Taggart DR, Han MM, Quach A, Groshen S, Ye W, Villablanca JG, et al. Porovnání skenování metaiodobenzylguanidinu (MIBG) a [18F] fluorodeoxyglukózy pozitronové emisní tomografie pro vyhodnocení odpovědi po terapii s relapsem neuroblastomu a [18F] fluorodeoxyglukózy pozitronové emisní tomografii. J Clin Oncol. 2009; 27: 5343-9.
11. Sharp SE, Shulkin BL, Gelfand MJ, Salisbury S, Furman WL. Scintigrafie 123i-MIBG a PET 18F-FDG v neuroblastomu. J Nucl Med. 2009; 50: 1237-43.
12. Sharp SE, pstruh na, Weiss BD, Gelfand MJ. MIBG v diagnostickém zobrazování a terapii neuroblastomu. Radiografické. 2016; 36: 258-78.
13. Bombardieri E, Giammarile F, Aktolun C, Baum RP, Bischof Delaloye A, Maffioli L, et al. 131i/123i-metaiodobenzylguanidin (MIBG) Scintigrafie: Pokyny pro postup pro zobrazování nádoru. EUR J Nucl Med Mol Imaging. 2010; 37: 2436-46.
14. Olivier P, Colarinha P, Fettich J, Fischer S, Frokier J, Giammarile F, et al. Pokyny pro radioiodinované scintigrafie MIBG u dětí. EUR J Nucl Med Mol Imaging. 2003; 30: B45-50.
15. Liu B, Zhuang H, Servaes S. Srovnání [123i] MIBG a [131I] MIBG pro zobrazování neuroblastomu a dalších nádorů nervového hřebenu. Q j nucl med mol zobrazení. 2013; 57: 21-8.
16. Vik, T.A.; Pfluger, T.; Kadota, R.; Castel, V.; Tulchinsky, M.; Farto, J.C.; Heiba, S.; Serafini, A.; Tumeh, S.; Khutoryansky, N.; Jacobson, A. F. (123) I-MIBG scintigrafie u pacientů se známým nebo podezřením na neuroblastom: výsledky z prospektivní multicentrické studie. Pediatr. Krevní rakovina, 2009, 52 (7), 784-790.
17. Leung, A.; Shapiro, B.; Hattner, R.; Kim, E.; De Kaker, J.; Ghazzar, N.; Hartmann, O.; Hoefnagel, C.A.; Jamadar, D.A.; Kloos, R.; Lizotte, P.; Lumbroso, J.; Rufini, V.; Shulkin, B.L.; Sisson, J. C.; Thein, a.; Troncone, L. Specifičnost radioiodinovaného MIBG pro nádory nervového hřebenu v dětství. J. Nucl. Med., 1997, 38 (9), 1352- 1357.
18. Matthay, K. K.; Shulkin, B.; Ladenstein, R.; Michon, J.; Giammarile, F.; Lewington, V.; Pearson, A.D.; Cohn, S.L. Kritéria pro hodnocení rozsahu onemocnění (123) I-Metaiodobenzylguanidinem skenování v neuroblastomu: Zpráva pro mezinárodní skupinu rizikových skupin neuroblastomu (INRG). Br. J. Cancer, 2010, 102 (9), 1319-1326.
19. Burgus, R.; Ling, N.; Butcher, M.; Guillemin, R. Primární struktura somatostatinu, hypothalamického peptidu, který inhibuje sekreci hormonu hypofýzy. Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 1973, 70 (3), 684-688.
20. Reichlin, S. Somatostatin. N. Engl. J. Med., 1983, 309 (24), 1495-1501.
21. Lamberts, S.W.; Koper, J.W.; Reubi, J.C. Potenciální role analogů somatostatinu při léčbě rakoviny. EUR. J. Clin. Invest., 1987, 17 (4), 281-287.
22. Reubi, J.C.; Maurer, R.; Von Werder, K.; Torhorst, J.; Klijn, J.G.; Lamberts, S. W. Somatostatinové receptory v lidských endokrinních nádorech. Cancer Res., 1987, 47 (2), 551-558.
23. Reubi, J.C.; Maurer, R.; Klijn, J.G.; Stefanko, S.Z.; Foekers, J.A.; Blaauw, G.; Blankenstein, M.A.; Lamberts, S.W. Vysoký výskyt receptorů somatostatinu v lidských meningiomech: biochemická charakterizace. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1986, 63 (2), 433-438.
24. Orlando, C.; Raggi, C.C.; Bianchi, S.; Distante, v.; Simi, L.; Vezzosi, V.; Gelmini, S.; Pinzani, P.; Smith, M.C.; Buonamano, A.; Lazzeri, E.; Pazzagli, M.; Cataliotti, L.; Maggi, M.; Serio, M. Měření somatostatinového receptoru podtypu 2 mRNA u rakoviny prsu a odpovídající normální tkáně. Endocr. Relata. Cancer, 2004, 11 (2), 323-332.
25. O'Dorisio MS, Chen F, O'Dorisio TM, Wray D, Qualman SJ. Charakterizace somatostatinových receptorů na nádorech lidského neuroblastomu. Růst buněk se liší. 1994; 5: 1-8.
26. Albers AR, O'Dorisio MS, Balster DA, Caprara M, Gosh P, Chen F, et al. Exprese genu somatostatinového receptoru v neuroblastomu. Regul pept. 2000; 88: 61-73.
27. Moertel CL, Reubi JC, Scheithauer BS, Schaid DJ, Kvols LK. Exprese somatostatinových receptorů v neuroblastomu dětství. Am J Clin Pathol. 1994; 102: 752-6.
28. Georgantzi K, Tsolakis AV, Stridsberg M, Jakobson A, Christofferson R, Janson et. Diferencovaná exprese podtypů somatostatinového receptoru v experimentálních modelech a klinickém neuroblastomu. Rakovina krve pediatrů. 2011; 56: 584-9.
29. Hofman MS, Lau WF, Hicks RJ. Zobrazování somatostatinového receptoru s 68GA dotatátem PET/CT: klinický užitek, normální vzory, perly a úskalí v interpretaci. Radiografické. 2015; 35: 500-16.
30. Kong G, Hofman MS, Murray WK, Wilson S, Wood P, Downie P, et al. Počáteční zkušenost s Gallium-68 DOTA-Octreotate PET/CT EUR J NUCL MED MOL Imaging (2018) 45: 2009-2024 2023 a peptidovou receptorovou radionuklidovou terapií u pediatrických pacientů s refrakterním metastatickým neuroblastomem. J Pediatr Hematol Oncol. 2016; 38: 87-96.
31. Zisky JE, Bomanji JB, Fersht NL, Sullivan T, D'Souza D, Sullivan KP, et al. 177LU-DOTATÁTOTÁT MOLEKULAR Radioterapie pro neuroblastom z dětství. J Nucl Med. 2011; 52: 1041-7.
32. Sadowski, S.M.; Neychev, V.; Millo, C.; Shih, J.; Nilubol, N.; Herscovitch, P.; Pacak, K.; Marx, S.J.; Kebebew, E. Prospektivní studie 68GA-dotatátu pozitronové emisní tomografie/počítačové tomografie pro detekci gastro-entero-pankreatických neuroendokrinních nádorů a neznámých primárních míst. J. Clin. Oncol., 2016, 34 (6), 588-596.
33. Menda, Y.; O'Dorisio, M.S.; Kao, S.; Khanna, G.; Michael, S.; Connolly, M.; Babich, J.; O'Dorisio, T.; Bushnell, D.; Madsen, M. Studie fáze I s terapií 90 let-dotatoc u dětí a mladých dospělých s refrakterními pevnými nádory, které exprimují receptory somatostatinu. J. Nucl. Med., 2010, 51 (10), 1524-1531.
34. Kong, G.; Hofman, M.S.; Murray, W.K.; Wilson, S.; Wood, P.; Downie, P.; Super, L.; Hogg, A.; EU, P.; Hicks, R.J. Počáteční zkušenost s Gallium-68 DOTA-oktreotátem PET/CT a peptidovým receptorem radionuklidovou terapií u dětských pacientů s refrakterním metastatickým neuroblastomem. J. Pediatr. Hematol. Oncol., 2016, 38 (2), 87-96.
35. Zisky, J.E.; Bomanji, J.B.; Fersht, N.L.; Sullivan, T.; D'Souza, D.; Sullivan, K.P.; Aldridge, M.; Waddington, W.; Pohled, M.N. 177ludotatát molekulární radioterapie pro neuroblastom z dětství. J. Nucl. Med., 2011, 52 (7), 1041-1047.