Estudio de aplicación clínica de [123i] metaiodobenzilguanidina y imágenes dirigidas a receptores de somatostatina en el diagnóstico y estadificación de neuroblastoma (MIBG & SSTR NB)

El neuroblastoma (NB) es el tumor sólido extracraneal más común en los niños. Más del 50 % de los casos ocurren antes de la edad de dos años, mientras que los diagnósticos después de 10 años son raros. NB representa aproximadamente el 6 - 10 % de las neoplasias malignas pediátricas. Su comportamiento biológico es altamente heterogéneo, con diversas características moleculares, un alto riesgo de metástasis y, a menudo, los sitios primarios ocultos, lo que dificulta la detección temprana y el diagnóstico definitivo [1-3]. La progresión rápida de la enfermedad complica aún más el tratamiento.

En los últimos años, impulsados por grandes colaboraciones internacionales multicéntricas, el diagnóstico y el manejo de NB pediátrico han entrado en una era de imágenes moleculares y teranósticos dirigidos. Especialmente los avances rápidos en el extranjero en la detección, el diagnóstico, la investigación del tratamiento y la traducción clínica han producido pautas bien establecidas y declaraciones de consenso, mejorando notablemente la tasa de supervivencia a 5 años [4]. Por el contrario, la investigación y la traducción clínica en China se quedan atrás, y la comprensión de la biología NB varía entre regiones, lo que lleva a niveles de diagnóstico y terapéuticos desiguales sin protocolos unificados. Como resultado, un número creciente de pacientes chinos buscan imágenes moleculares y terapia dirigida en el extranjero. Acelerar la traducción doméstica de nuevas tecnologías NB es, por lo tanto, fundamental para mejorar los resultados.

La imagen de medicina nuclear (imágenes moleculares) emplea trazadores marcados con radionúclidos para la detección de lesiones tempranas. Para NB, las modalidades incluyen imágenes clásicas de metaiodobenzilguanidina (MIBG) clásica (¹³¹i/¹²³i/¹²⁴i-MIBG, ¹⁸F-MFBG), IMPON METABOLES ¹⁸f-Dopa Imagen. Con actualizaciones continuas de SPECT/CT, SPECT/CT cuantitativo y PET/CT-MRI, los estudios comparativos sobre precisión diagnóstica, estadificación, detección temprana de recaída/metástasis, seguridad de la radiación y evaluación de respuesta de terapia. Las indicaciones internacionales para las imágenes de radionúclidos NB incluyen [5-7]: confirmación de sospecha de NB/feocromocitoma/ganglioneuroma, estadificación de enfermedades, planificación del tratamiento y evaluación de respuesta, seguimiento posterior a la terapia y selección de terapia con radionúclidos.

Las células NB sobreexpresan el transportador de noradrenalina; Por lo tanto, los análogos de noradrenalina como MIBG son ligandos ideales de imágenes (y terapéuticas). La MIBG radiiodinada se acumula en tejidos y tumores derivados de la cresta neural, que exhibe alta sensibilidad (88-92 %) y especificidad (83-92 %) [8]. Distingue el tumor residual de los hallazgos no específicos en imágenes anatómicas y evalúa con mayor precisión las metástasis de la médula ósea que la resonancia magnética [10, 11]. Los escaneos de ight ¹³¹i-Mibg evalúan ampliamente la absorción de la absorción del trazador, el estado de la enfermedad y predicen la respuesta, formando parte de las pautas teranásicas [8, 9, 12-14]. Sin embargo, ¹³¹i emite fotones γ de alta energía (364 keV) y tiene una vida media larga, lo que resulta en una calidad de imagen SPECT más pobre y una menor sensibilidad que ¹²³I (159 keV, vida media mucho más corta). La vida media más corta de ¹²³i permite una mayor actividad administrada dentro de la misma dosis de radiación, produciendo imágenes superiores [15]. En consecuencia, se espera que ¹²³i-MIBG se convierta en la herramienta de detección óptima para seleccionar pacientes para la terapia de ¹³¹i-MIBG. En NB de alto riesgo, ¹²³i-Mibg detecta metástasis óseas recurrentes en el 94 % de los casos versus 43 % para ¹⁸F-FDG PET/CT [9, 10]. La imagen MIBG sigue siendo el estándar para la estadificación y la evaluación del tratamiento [16-18].

Alrededor del 10 % de los NB muestran una absorción de MIBG baja o ausente, arriesgando resultados falsos negativos. La combinación de modalidades ayuda a superar esta limitación. La somatostatina, un péptido hipotalámico que inhibe la hormona del crecimiento pituitaria y las hormonas gastrointestinales [19-21], se une a los receptores que se encuentran en los tumores pancreáticos, neuroendocrinos, meningeos y de mama [21-24]. Los SSTR de alta afinidad se expresan en el 77-89 % de las células NB [25-28]. Numerosos péptidos ⁶⁸ga-dota se dirigen a los SSTRS, como ⁶⁸ga-dota-tate (más alta afinidad para SSTR2), ⁶⁸ga-dota-toc (SSTR5) y ⁶⁸Ga-Dota-Noc (SSTR3 y SSTR5) [29]. En comparación con ¹²³/¹³ estudie-Mibg, SSTR-PET/CT ofrece ventajas: aclaramiento de plasma más rápido (2 h vs 2 días), inyección e imágenes del mismo día, vida media más corta ⁶⁸GA (68 min vs 13.1 h/8 días), adquisición rápida (20-40 min vs ~ 1 H) y preparación minimal (no lugol). Un estudio mostró ⁶⁸ga-dota-Toc sensibilidad a PET/CT del 94.4 %, significativamente mayor que ¹²³i-Mibg (76.9 %).

Los datos sistemáticos sobre las imágenes MIBG y SSTR en el NB chino son escasos. La terapia con radionúclidos del receptor de péptidos (PRRT) con agentes como ¹⁷⁷lu-dota-tate-tate-tate factible y seguro en el extranjero [30, 31] -es es atractivo, ofrece un tratamiento ambulatorio sin bloqueo de tiroides, simplificando la atención para los niños y las familias. Pequeños estudios han aplicado PRRT al NB pediátrico recurrente [32-35].

Dada la heterogeneidad tumoral, las diferentes sondas moleculares ofrecen información diagnóstica y terapéutica complementaria. Aunque las imágenes combinadas están bien estudiadas internacionalmente, faltan datos nacionales. Factores étnicos y regionales justifican la investigación. Este estudio empleará a la fusión Spect/CT Fusion/CT PET/CT o (y) resonancia magnética para el diagnóstico de NB, la estadificación y el seguimiento, con el objetivo de proporcionar información valiosa para el diagnóstico definitivo temprano, la estadificación precisa, la terapia con el radionúclido y la evaluación de la respuesta en los pacientes chinos. En los tumores heterogéneos, se espera que las imágenes multimodales ofrezcan ventajas claras para la estadificación, la caracterización del fenotipo, el pronóstico y la planificación del tratamiento.

1. Sharp SE, Shulkin BL, Gelfand MJ, Salisbury S, Furman WL. 123i-MIBG Scintigrafía y 18f-FDG PET en neuroblastoma. J Nucl Med. 2009; 50: 1237-43.
2. Sharp SE, trucha en, Weiss BD, Gelfand MJ. MIBG en imágenes de diagnóstico y terapia de diagnóstico de neuroblastoma. Radiografía. 2016; 36: 258-78.
3. Bombardieri E, Giammarile F, Aktolun C, Baum RP, Bischof Delaloye A, Maffioli L, et al. 131i/123i-metaiodobenzilguanidina (MIBG) Camisma: pautas de procedimiento para imágenes tumorales. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2010; 37: 2436-46.
4. Horner MJ, Ries LA, Krapcho M, et al. Seer Cancer Statistics Review, 1975-2006 [M]. Bethesda, MD: Instituto Nacional del Cáncer, 2009.
5. Leung A, Shapiro B, Hattner R, Kim E, De Kraker J, Ghazzar N, et al. Especificidad de MIBG radioodinado para tumores de cresta neural en la infancia. J Nucl Med. 1997; 38: 1352-7.
6. Shulkin BL, Shapiro B. Conceptos actuales sobre el uso diagnóstico de MIBG en niños. J Nucl Med. 1998; 39: 679-88.
7. Giammarile F, Chiti A, Lassmann M, Brans B, Flux G. Directrices de procedimiento de EANM para la terapia 131i-Meta-YiodoBenzylguanidina (131Imibg). Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2008; 35: 1039-47.
8. Vik TA, Pfluger T, Kadota R, Castel V, Tulchinsky M, Farto JC, et al. (123) Gammagrafía I-MIBG en pacientes con neuroblastoma conocido o sospechoso: resultados de un ensayo multicéntrico prospectivo. Pediatr Blood Cancer. 2009; 52: 784-90.
9. Matthay KK, Shulkin B, Ladenstein R, Michon J, Giammarile F, Lewington V, et al. Criterios para la evaluación de la extensión de la enfermedad por (123) escaneos de i-metaiodobencilguanidina en el neuroblastoma: un informe para el grupo de trabajo del Grupo Internacional de Riesgo de Neuroblastoma (INRG). Br J Cancer. 2010; 102: 1319-26.
10. Taggart DR, Han MM, Quach A, Groshen S, Ye W, Villablanca JG, et al. Comparación del escaneo de metaiodobenzilguanidina (MIBG) yodine-123 y tomografía por emisión de positrones de fluorodoxiglucosa para evaluar la respuesta después de la terapia con MIBG yodine-131 para el neuroblastoma recidivante. J Clin Oncol. 2009; 27: 5343-9.
11. Sharp SE, Shulkin BL, Gelfand MJ, Salisbury S, Furman WL. 123i-MIBG Scintigrafía y 18f-FDG PET en neuroblastoma. J Nucl Med. 2009; 50: 1237-43.
12. Sharp SE, trucha en, Weiss BD, Gelfand MJ. MIBG en imágenes de diagnóstico y terapia de diagnóstico de neuroblastoma. Radiografía. 2016; 36: 258-78.
13. Bombardieri E, Giammarile F, Aktolun C, Baum RP, Bischof Delaloye A, Maffioli L, et al. 131i/123i-metaiodobenzilguanidina (MIBG) Camisma: pautas de procedimiento para imágenes tumorales. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2010; 37: 2436-46.
14. Olivier P, Colarinha P, Fetchich J, Fischer S, Frokier J, Giammarile F, et al. Directrices para la gammagrafía MIBG radiodinada en niños. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2003; 30: B45-50.
15. Liu B, Zhuang H, Servaes S. Comparación de [123i] MIBG y [131i] MIBG para la imagen de neuroblastoma y otros tumores de cresta neural. Q J Nucl Med Mol Imaging. 2013; 57: 21-8.
16. Vik, T.A.; Pfluger, T.; Kadota, R.; Castel, v.; Tulchinsky, M.; Farto, J.C.; Heiba, S.; Serafini, A.; Tumeh, S.; Khutoryansky, N.; Jacobson, A. F. (123) I-Mibg Scintigrafy en pacientes con neuroblastoma conocido o sospechoso: resultados de un ensayo multicéntrico prospectivo. Pediatra. Blood Cancer, 2009, 52 (7), 784-790.
17. Leung, A.; Shapiro, b.; Hattner, R.; Kim, E.; De Kraker, J.; Ghazzar, N.; Hartmann, O.; Hoefnagel, C.A.; Jamadar, D.A.; Kloos, R.; Lizotte, P.; Lumbroso, J.; Rufini, V.; Shulkin, B.L.; Sisson, J. C.; Thein, A.; Troncone, L. Especificidad de MIBG radiiodinado para tumores de cresta neural en la infancia. J. Nucl. Med., 1997, 38 (9), 1352-1357.
18. Matthay, K. K.; Shulkin, b.; Ladenstein, R.; Michon, J.; Giammarile, F.; Lewington, v.; Pearson, A.D.; Cohn, S.L. Criterios para la evaluación de la extensión de la enfermedad por (123) escaneos de i-metaiodobencilguanidina en el neuroblastoma: un informe para el grupo de trabajo del Grupo Internacional de Riesgo de Neuroblastoma (INRG). Br. J. Cancer, 2010, 102 (9), 1319-1326.
19. Burgus, R.; Ling, N.; Carnicero, M.; Guillemin, R. Estructura primaria de la somatostatina, un péptido hipotalámico que inhibe la secreción de la hormona del crecimiento pituitaria. Proc. Natl. Acad. Sci., EE. UU., 1973, 70 (3), 684-688.
20. Reichlin, S. Somatostatin. N. Engl. J. Med., 1983, 309 (24), 1495-1501.
21. Lamberts, S.W.; Koper, J.W.; REUBI, J.C. PAPALITO DE ANÁLOGUES DE SOMATACIÓN EN EL TRATAMIENTO DEL CANCER. Eur. J. Clin. Invest., 1987, 17 (4), 281-287.
22. Reubi, J.C.; Maurer, R.; Von Werder, K.; Torhorst, J.; Klijn, J.G.; Lamberts, S. W. Receptores de somatostatina en tumores endocrinos humanos. Cancer Res., 1987, 47 (2), 551-558.
23. Reubi, J.C.; Maurer, R.; Klijn, J.G.; Stefanko, S.Z.; Foekens, J.A.; Blaauw, G.; Blankenstein, M.A.; Lamberts, S.W. Alta incidencia de receptores de somatostatina en meningiomas humanos: caracterización bioquímica. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1986, 63 (2), 433-438.
24. Orlando, C.; Raggi, C.C.; Bianchi, S.; Distante, v.; Simi, L.; Vezzosi, v.; Gelmini, S.; Pinzani, P.; Smith, M.C.; Buonamano, A.; Lazzeri, E.; Pazzagli, M.; Cataliotti, L.; Maggi, M.; Serio, M. Medición del ARNm del subtipo 2 del receptor de somatostatina en el cáncer de mama y el tejido normal correspondiente. Endocr. Relat. Cancer, 2004, 11 (2), 323-332.
25. O'Dorisio MS, Chen F, O'Dorisio TM, Wray D, Qualman SJ. Caracterización de los receptores de somatostatina en tumores de neuroblastoma humano. El crecimiento celular difiere. 1994; 5: 1-8.
26. Albers AR, O'Dorisio MS, Balster DA, Caprara M, Gosh P, Chen F, et al. Expresión del gen del receptor de somatostatina en neuroblastoma. Regul pept. 2000; 88: 61-73.
27. Moertel CL, Reubi JC, Scheithauer BS, Schaid DJ, Kvols LK. Expresión de receptores de somatostatina en el neuroblastoma infantil. Am J Clin Pathol. 1994; 102: 752-6.
28. Georgantzi K, Tsolakis AV, Stridsberg M, Jakobson A, Christofferson R, Janson ET. Expresión diferenciada de subtipos de receptores de somatostatina en modelos experimentales y neuroblastoma clínico. Pediatr Blood Cancer. 2011; 56: 584-9.
29. Hofman MS, Lau WF, Hicks RJ. Imágenes del receptor de somatostatina con 68GA Dotatato PET/CT: utilidad clínica, patrones normales, perlas y dificultades en la interpretación. Radiografía. 2015; 35: 500-16.
30. Kong G, Hofman MS, Murray WK, Wilson S, Wood P, Downie P, et al. Experiencia inicial con la imagen de Med Mel Nucl Med Med Med Med Med Med Med Med Med Gallium-68 Dotatalotate PET/CT E EUR J Nucl Med. J Pediatr Hematol Oncol. 2016; 38: 87-96.
31. Gana JE, Bomanji JB, Fersht NL, Sullivan T, D'Souza D, Sullivan KP, et al. 177lu-dotatado Radioterapia molecular para el neuroblastoma infantil. J Nucl Med. 2011; 52: 1041-7.
32. Sadowski, S.M.; Neychev, V.; Millo, C.; Shih, J.; Nilubol, N.; Herscovitch, P.; Pacak, K.; Marx, S.J.; Kebebew, E. Estudio prospectivo de tomografía de emisión de positrones de 68Ga-dotatado/tomografía computarizada para detectar tumores neuroendocrinos gastro-bancreáticos y sitios primarios desconocidos. J. Clin. Oncol., 2016, 34 (6), 588-596.
33. Menda, Y.; O'Dorisio, M.S.; Kao, S.; Khanna, G.; Michael, S.; Connolly, M.; Babich, J.; O'Dorisio, T.; Bushnell, D.; Madsen, M. Ensayo de fase I de la terapia de 90 años en la terapia con niños y adultos jóvenes con tumores sólidos refractarios que expresan receptores de somatostatina. J. Nucl. Med., 2010, 51 (10), 1524-1531.
34. Kong, G.; Hofman, M.S.; Murray, W.K.; Wilson, S.; Madera, P.; Downie, P.; Super, L.; Hogg, A.; Eu, P.; Hicks, R.J. Experiencia inicial con Gallium-68 dota-ectreotato PET/CT y terapia con radionúclido receptor de péptidos para pacientes pediátricos con neuroblastoma metastásico refractario. J. Pediatr. Hematol. Oncol., 2016, 38 (2), 87-96.
35. Ganancias, J.E.; Bomanji, J.B.; Fersht, N.L.; Sullivan, T.; D'Souza, D.; Sullivan, K.P.; Aldridge, M.; Waddington, W.; Mirada, M.N. 177 Ludotatato de radioterapia molecular para el neuroblastoma infantil. J. Nucl. Med., 2011, 52 (7), 1041-1047.