Клиническое применение исследования [123i] метаодобензилгуанидина и соматостатинового рецептора, нацеленная на визуализацию при диагностике и постановке нейробластомы (MIBG & SSTR NB)

Нейробластома (NB) является наиболее распространенной экстракраниальной твердой опухоли у детей. Более 50 % случаев происходят до двух лет, в то время как диагноз после 10 лет встречается редко. На NB приходится приблизительно 6-10 % детских злокачественных новообразований. Его биологическое поведение очень гетерогенное, с разнообразными молекулярными особенностями, высоким риском метастазирования и часто оккультными первичными участками, что затрудняет раннее обнаружение и окончательный диагноз [1-3]. Быстрое прогрессирование заболевания еще больше усложняет лечение.

В последние годы диагноз и лечение педиатрического NB, обусловленная крупным международным многоцентровым сотрудничеством, вступили в эру молекулярной визуализации и целенаправленной тераностики. Особенно за рубежом быстрые достижения в области скрининга, диагностики, исследований лечения и клинического перевода дали устоявшиеся руководящие принципы и консенсусные заявления, что заметно улучшило 5-летнюю выживаемость [4]. Напротив, исследования и клинический перевод в Китае отстают и понимание биологии NB варьируются в разных регионах, что приводит к неравномерным диагностическим и терапевтическим уровням без единых протоколов. В результате все большее число китайских пациентов ищут молекулярную визуализацию и целевую терапию за границей. Ускорение внутреннего перевода новых технологий NB, таким образом, имеет решающее значение для улучшения результатов.

Визуализация ядерной медицины (молекулярная визуализация) использует меченные радионуклидом трассеры для раннего обнаружения поражения. For NB, modalities include classic radioiodinated metaiodobenzylguanidine (MIBG) imaging (¹³¹I/¹²³I/¹²⁴I-MIBG, ¹⁸F-MFBG), ¹⁸F-FDG metabolic imaging, somatostatin-receptor (SSTR)-targeted imaging (⁶⁸Ga-DOTA-TATE/TOC/NOC peptides), and ⁸f-Dopa Imaging. С постоянными обновлениями SPECT/CT, количественного SPECT/CT и PET/CT-MRI, сравнительные исследования о точности диагностики, постановке, раннем выявлении рецидива/метастазирования, радиационной безопасности и оценке ответа терапии. Международные показания для визуализации радионуклидов NB включают [5-7]: подтверждение подозреваемого NB/феохромоцитомы/ганглионеромы, постановка заболеваний, планирования лечения и оценки ответа, последующего наблюдения после терапии и отбора для терапии радионуклидом.

Клетки NB сверхэкспрессируют переносчик норэпинефрина; Следовательно, аналоги норэпинефрина, такие как MIBG, являются идеальными визуализациями (и терапевтическими) лигандами. Радиоидированный MIBG накапливается в тканях и опухолях, полученных из нервного кресла, демонстрируя высокую чувствительность (88-92 %) и специфичность (83-92 %) [8]. Он отличает остаточную опухоль от неспецифических результатов по анатомической визуализации и более точно оценивает метастазы костного мозга, чем МРТ [10, 11]. ¹³¹-mibg широко используется терапевтически, а пост-терапия Сканирование ¹³¹i-mibg оценивает поглощение трассера, статус заболевания и прогнозируют реакцию, формируя часть тераностических руководящих принципов [8, 9, 12-14]. Тем не менее, ¹³¹и излучает высокоэнергетические γ-фотоны (364 кэВ) и имеет длинный период полураспада, что приводит к более низкому качеству изображения Spect и более низкой чувствительности, чем ¹² ним (159 кэВ, гораздо более короткий период полураспада). Более короткий период полураспада ¹² ним позволяет более высокую введенную активность в той же дозе излучения, давая превосходные изображения [15]. Следовательно, ожидается, что ¹²³-Mibg станет оптимальным инструментом скрининга для выбора пациентов для терапии ¹³¹i-mibg. В NB высокого риска ¹²³-Mibg обнаруживает рецидивирующие кости метастазы в 94 % случаев против 43 % для ⁸F-FDG PET/CT [9, 10]. Визуализация MIBG остается стандартом для оценки постановки и лечения [16-18].

Около 10 % NB показывают низкое или отсутствующее поглощение MIBG, рискуя ложноотрицательные результаты. Сочетание методов помогает преодолеть это ограничение. Соматостатин, гипоталамический пептид, который ингибирует гормон роста гипофиза и желудочно-кишечные гормоны [19-21], связывает рецепторы, обнаруженные на опухолях поджелудочной железы, нейроэндокрины, менингеальных и молочных опухолей [21-24]. Высокоаффинные SSTR экспрессируются в 77-89 % клеток NB [25-28]. Многочисленные пептиды ⁶⁸GA-DOTA нацелены на SSTR, такие как ⁶⁸GA-DOTA-TATE (высшее сродство к SSTR2), ⁶⁸GA-DOTA-TOC (SSTR5) и ⁶⁸GA-DOTA-NOC (SSTR3 и SSTR5) [29]. По сравнению с ¹² ним временами SSTR-PET/CT предлагает преимущества: более быстрый зазор в плазме (2 H против 2 дня), инъекция и визуализацию в тот же день, более короткий период полураспада ⁶⁸GA (68 мин против 13,1 ч/8 дней), быстрое приобретение (20-40 мин против ~ 1 ч) и минимальный подготовка (нет лейбла). Одно исследование показало, что чувствительность PET/CT PET/CT ⁶⁸GA-DOTA-TOC составила 94,4 %, что значительно выше, чем ¹² ним MIBG (76,9 %).

Систематических данных о визуализации MIBG и SSTR в китайском NB мало. Пептид-рецептор радионуклидная терапия (PRRT) с такими агентами, как ⁷⁷lu-dota-tate, проверенный возможным и безопасным за рубежом [30, 31]-является привлекательным, предлагая амбулаторное лечение без блокады щитовидной железы, упрощая заботу о детях и семьях. Небольшие исследования применили PRRT к рецидивируемому педиатрическому NB [32-35].

Учитывая гетерогенность опухоли, различные молекулярные зонды предоставляют дополнительную диагностическую и терапевтическую информацию. Хотя комбинированная визуализация хорошо изучена на международном уровне, не хватает внутренних данных. Этнические и региональные факторы требуют расследования. В этом исследовании будет использоваться ¹²³-mibg spect/ct fusion и SSTR PET/CT или (и) МРТ для диагноза NB, постановки и наблюдения, с целью предоставления ценной информации о ранней определенной диагностике, точной стадии, радионуклидной терапии и оценке реагирования у китайских пациентов. Ожидается, что в гетерогенных опухолях мультимодальная визуализация даст четкие преимущества для постановки, характеристики фенотипа, прогнозирования и планирования лечения.

1. Sharp SE, Shulkin BL, Gelfand MJ, Salisbury S, Furman WL. 123I-MIBG сцинтиграфия и ПЭТ 18F-FDG при нейробластоме. J Nucl Med. 2009; 50: 1237-43.
2. Sharp Se, форель в, Вайс Б.Д., Гелфанд М.Дж. MIBG при диагностической визуализации нейробластомы и терапии. Рентгенография. 2016; 36: 258-78.
3. Bombardieri E, Giammarile F, Aktolun C, Baum RP, Bischof Delaloye A, Maffioli L, et al. 131i/123i-metaiodobenzylguanidine (mibg) Сцинтиграфия: руководящие принципы процедуры для визуализации опухоли. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2010; 37: 2436-46.
4. Хорнер М.Дж., Рис Л.А., Крапчо М. и др. SEER RACE STATISTICS Review, 1975-2006 [M]. Bethesda, MD: Национальный институт рака, 2009.
5. Leung A, Shapiro B, Hattner R, Kim E, De Kraker J, Ghazzar N, et al. Специфичность радиоиодизированного MIBG для опухолей нервного гребня в детстве. J Nucl Med. 1997; 38: 1352-7.
6. Шулькин Б.Л., Шапиро Б. Современные концепции по диагностическому использованию MIBG у детей. J Nucl Med. 1998; 39: 679-88.
7. Giammarile F, Chiti A, Lassmann M, Brans B, Flux G. Руководство по процедуре EANM для терапии 131i-meta-yodobenzylguanidine (131imibg). Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2008; 35: 1039-47.
8. Vik TA, Pfluger T, Kadota R, Castel V, Tulchinsky M, Farto JC, et al. (123) Сцинтиграфия I-MIBG у пациентов с известной или подозреваемой нейробластомой: результаты проспективного многоцентрового исследования. Педиатр Рак крови. 2009; 52: 784-90.
9. Мэтхей К.К., Шулькин Б., Ладенштейн Р., Мишон Дж., Джаммариле Ф., Левингтон В. и др. Критерии оценки степени заболевания по (123) i-метаиодобензилгуанидиновому сканированию при нейробластоме: отчет для Международной целевой группы рисков нейробластомы (INRG). Br J Cancer. 2010; 102: 1319-26.
10. Taggart DR, Han MM, Quach A, Groshen S, Ye W, Villablanca JG, et al. Сравнение йода-123 метаодобензилгуанидина (MIBG) и [18F] фтородезоксиглюкозы позитронно-эмиссионная томография для оценки ответа после терапии йод-131 MIBG для рецидивирующей нейробластомы. J Clin Oncol. 2009; 27: 5343-9.
11. Sharp SE, Shulkin BL, Gelfand MJ, Salisbury S, Furman WL. 123I-MIBG сцинтиграфия и ПЭТ 18F-FDG при нейробластоме. J Nucl Med. 2009; 50: 1237-43.
12. Sharp Se, форель в, Вайс Б.Д., Гелфанд М.Дж. MIBG при диагностической визуализации нейробластомы и терапии. Рентгенография. 2016; 36: 258-78.
13. Bombardieri E, Giammarile F, Aktolun C, Baum RP, Bischof Delaloye A, Maffioli L, et al. 131i/123i-metaiodobenzylguanidine (mibg) Сцинтиграфия: руководящие принципы процедуры для визуализации опухоли. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2010; 37: 2436-46.
14. Оливье П., Коларинха П., Феттч Дж., Фишер С., Фрокье Дж., Джаммариле Ф. и др. Руководящие принципы для радиоиодизированной сцинтиграфии MIBG у детей. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2003; 30: B45-50.
15. Liu B, Zhuang H, Servaes S. Сравнение [123i] Mibg и [131i] Mibg для визуализации нейробластомы и других опухолей нервного гребня. Q J Nucl Med Mol Imaging. 2013; 57: 21-8.
16. Vik, T.A.; Pfluger, T.; Кадота, Р.; Кастель, В.; Tulchinsky, M.; Farto, J.C.; Heiba, S.; Серафини, А.; Tumeh, S.; Khutoryansky, N.; Джейкобсон, А. Ф. (123) Сцинтиграфия I-MIBG у пациентов с известной или подозреваемой нейробластомой: результаты проспективного многоцентрового исследования. Педиатр. Рак крови, 2009, 52 (7), 784-790.
17. Leung, A.; Shapiro, B.; Хаттнер, Р.; Ким, Е.; Де Кракер, Дж.; Ghazzar, N.; Hartmann, O.; Hoefnagel, C.A.; Jamadar, D.A.; Kloos, R.; Лизотт, П.; Lumbroso, J.; Rufini, v.; Шулькин, Б.Л.; Сиссон, Дж. С.; Тейн, а.; Troncone, L. Специфичность радиоиодизированного MIBG для опухолей нервного гребня в детстве. J. Nucl. Med., 1997, 38 (9), 1352-1357.
18. Мэтхей, К. К.; Шулькин, Б.; Ladenstein, R.; Michon, J.; Giammarile, F.; Льюингтон, В.; Пирсон, А.Д.; Cohn, S.L. Критерии оценки степени заболевания по (123) i-метаиодобензилгуанидиновому сканированию при нейробластоме: отчет для Международной целевой группы рисков нейробластомы (INRG). Бренд J. Cancer, 2010, 102 (9), 1319-1326.
19. Бургус, Р.; Ling, N.; Мясник, м.; Guillemin, R. Первичная структура соматостатина, гипоталамовый пептид, который ингибирует секрецию гормона роста гипофиза. Прокурор Нат. Академический Sci., USA, 1973, 70 (3), 684-688.
20. Рейхлин, С. Соматостатин. Н. Энгл. J. Med., 1983, 309 (24), 1495-1501.
21. Lamberts, S.W.; Koper, J.W.; Reubi, J.C. Потенциальная роль аналогов соматостатина в лечении рака. Евро. J. Clin. Invest., 1987, 17 (4), 281-287.
22. Reubi, J.C.; Maurer, R.; фон Вердер, К.; Torhorst, J.; Klijn, J.G.; Ламбертс, С. В. Соматостатин рецепторы в эндокринных опухолях человека. Cancer Res., 1987, 47 (2), 551-558.
23. Reubi, J.C.; Maurer, R.; Klijn, J.G.; Stefanko, S.Z.; Foekens, J.A.; Blaauw, G.; Бланкенштейн, М.А.; Lamberts, S.W. Высокая частота соматостатина рецепторов у человеческих менингиомы: биохимическая характеристика. J. Clin. Эндокринол. Metab., 1986, 63 (2), 433-438.
24. Орландо, C.; Raggi, C.C.; Bianchi, S.; Distante, v.; Simi, L.; Vezzosi, v.; Gelmini, S.; Pinzani, P.; Смит, М.К.; Buonamano, A.; Lazzeri, E.; Pazzagli, M.; Cataliotti, L.; Maggi, M.; Серио М. Измерение мРНК подтипа 2 -м рецептора соматостатина при раке молочной железы и соответствующей нормальной ткани. Эндок. Относительно Рак, 2004, 11 (2), 323-332.
25. O'Dorisio MS, Chen F, O'Dorisio TM, Wray D, Qualman SJ. Характеристика рецепторов соматостатина на опухолях нейробластомы человека. Рост клеток отличается. 1994; 5: 1-8.
26. Albers AR, O'Dorisio MS, Balster DA, Caprara M, Gosh P, Chen F, et al. Экспрессия гена рецептора соматостатина при нейробластоме. Регул Пепт. 2000; 88: 61-73.
27. Moertel CL, Reubi JC, Scheithauer BS, Schaid DJ, Kvols LK. Экспрессия соматостатиновых рецепторов при детской нейробластоме. Am J Clin Pathol. 1994; 102: 752-6.
28. Георганци К, Цолакис А.В., Стридсберг М., Якобсон А., Кристоферсон Р., Янсон и т. Д. Дифференцированная экспрессия подтипов рецептора соматостатина в экспериментальных моделях и клинической нейробластомы. Педиатр Рак крови. 2011; 56: 584-9.
29. Хофман М.С., Лау В.Ф., Хикс Р.Дж. Визуализация рецептора соматостатина с дотататом 68GA PET/CT: клиническая полезность, нормальные паттерны, жемчужины и подводные камни при интерпретации. Рентгенография. 2015; 35: 500-16.
30. Kong G, Hofman MS, Murray WK, Wilson S, Wood P, Downie P, et al. Первоначальный опыт работы с Gallium-68 DOTA-Octreotate PET/CT EUR J NUCL MED MOL IMEARING (2018) 45: 2009-2024 2023 и терапия радионуклидом пептидного рецептора для педиатрических пациентов с рефрактерной метастатической нейробластомой. J Pediatr Hematol Oncol. 2016; 38: 87-96.
31. Gains Je, Bomanji JB, Fersht NL, Sullivan T, D'Souza D, Sullivan KP, et al. 177LU-дотататная молекулярная лучевая терапия для детской нейробластомы. J Nucl Med. 2011; 52: 1041-7.
32. Sadowski, S.M.; Нейчев, v.; Millo, C.; Ши, Дж.; Nilubol, N.; Herscovitch, P.; Pacak, K.; Marx, S.J.; Kebebew, E. Проспективное исследование 68GA-дотататной позитронной эмиссионной томографии/компьютерной томографии для обнаружения гастро-энтеро-панкреатической нейроэндокринной опухоли и неизвестных первичных участков. J. Clin. Oncol., 2016, 34 (6), 588-596.
33. Menda, Y.; O'Dorisio, M.S.; Као, с.; Ханна, Г.; Майкл, с.; Connolly, M.; Babich, J.; O'Dorisio, T.; Бушнелл, Д.; Madsen, M. Phase I Исследование терапии 90-д-дотатоком у детей и молодых людей с рефрактерными твердыми опухолями, которые экспрессируют рецепторы соматостатина. J. Nucl. Med., 2010, 51 (10), 1524-1531.
34. Kong, G.; Hofman, M.S.; Murray, W.K.; Wilson, S.; Вуд, П.; Дауни, П.; Super, L.; Хогг, А.; ЕС, P.; Хикс, Р.Дж. Первоначальный опыт с помощью терапии радионуклидом-рецептором-рецептором Gallium-68-октеотата PET/CT и пептидного рецептора для пациентов с рефрактерной метастатической нейробластомой. J. Pediatr. Гематол. Oncol., 2016, 38 (2), 87-96.
35. Gains, J.E.; Bomanji, J.B.; Fersht, N.L.; Салливан, Т.; D'Souza, D.; Салливан, К.П.; Олдридж, М.; Waddington, W.; Взгляд, М.Н. 177ludotatate Молекулярная лучевая терапия для детской нейробластомы. J. Nucl. Med., 2011, 52 (7), 1041-1047.