Klinisk tillämpningsstudie av [123i] metiodobensylguanidin och somatostatinreceptorinriktad avbildning vid diagnos och iscensättning av neuroblastom (MIBG & SSTR NB)

Neuroblastom (NB) är den vanligaste extrakraniella fasta tumören hos barn. Mer än 50 % av fallen inträffar före två års ålder, medan diagnoser efter 10 år är sällsynta. NB står för cirka 6 - 10 % av pediatriska maligniteter. Dess biologiska beteende är mycket heterogent, med olika molekylära egenskaper, en hög risk för metastaser och ofta ockulta primära platser, vilket gör tidig upptäckt och definitiv diagnos svår [1-3]. Snabb sjukdomsprogression komplicerar ytterligare behandlingen.

Under de senaste åren, drivna av stora internationella multicentersamarbeten, har diagnosen och hanteringen av pediatrisk NB gått in i en ERA av molekylär avbildning och riktade theranostik. Speciellt utomlands har snabba framsteg inom screening, diagnos, behandlingsforskning och klinisk översättning gett väl etablerade riktlinjer och konsensusuttalanden, markant förbättrade den 5-åriga överlevnadsgraden [4]. Däremot varierar forskning och klinisk översättning i Kina bakom, och förståelsen av NB -biologi varierar mellan regioner, vilket leder till ojämna diagnostiska och terapeutiska nivåer utan enhetliga protokoll. Som ett resultat söker ett ökande antal kinesiska patienter molekylär avbildning och riktad terapi utomlands. Att påskynda inhemsk översättning av ny NB -teknik är alltså avgörande för att förbättra resultaten.

Kärnmedicinavbildning (Molecular Imaging) använder radionuklidmärkta spårare för tidig lesionsdetektering. For NB, modalities include classic radioiodinated metaiodobenzylguanidine (MIBG) imaging (¹³¹I/¹²³I/¹²⁴I-MIBG, ¹⁸F-MFBG), ¹⁸F-FDG metabolic imaging, somatostatin-receptor (SSTR)-targeted imaging (⁶⁸Ga-DOTA-TATE/TOC/NOC peptides), and ⁸f-dopa-avbildning. Med kontinuerliga uppgraderingar av SPECT/CT, kvantitativ SPECT/CT och PET/CT-MRI har jämförande studier på diagnostisk noggrannhet, iscensättning, tidig upptäckt av återfall/metastaser, strålningssäkerhet och terapisvarbedömning. Internationella indikationer för NB-radionuklidavbildning inkluderar [5-7]: Bekräftelse av misstänkt NB/Pheochromocytoma/ganglioneurom, sjukdomsuppsättning, behandlingsplanering och responsutvärdering, efterterapi uppföljning och selektion för radionuklidterapi.

NB -celler överuttrycker norepinefrintransportören; Därför är norepinefrinanaloger såsom MIBG idealiska avbildning (och terapeutiska) ligander. Radioiodinerade MIBG ackumuleras i neural-crest-härledda vävnader och tumörer, vilket uppvisar hög känslighet (88-92 %) och specificitet (83-92 %) [8]. Den skiljer rest tumör från icke-specifika fynd på anatomisk avbildning och utvärderar mer exakt benmärgsmetastaser än MRI [10, 11]. ¹³¹i-MIBG används allmänt terapeutiskt, och postterapi ¹³¹i-MIBG-skanningar utvärderar spårupptag, sjukdomsstatus och förutsäger svar, utgör en del av theranostiska riktlinjer [8, 9, 12-14]. Emellertid ¹³¹ Jag avger högenergi y-foton (364 keV) och har en lång halveringstid, vilket resulterar i sämre SPECT-bildkvalitet och lägre känslighet än ¹²³i (159 keV, mycket kortare halveringstid). Den kortare halveringstiden för ¹²³i tillåter högre administrerad aktivitet inom samma strålningsdos, vilket ger överlägsna bilder [15]. Följaktligen förväntas ¹²³i-MIBG bli det optimala screeningverktyget för att välja patienter för ¹³¹i-MIBG-terapi. I NB med hög risk, ¹²³ii-MIBG upptäcker återkommande benmetastaser i 94 % av fallen mot 43 % för ⁸F-FDG PET/CT [9, 10]. MIBG-avbildning är fortfarande standarden för iscensättning och behandlingsbedömning [16-18].

Cirka 10 % av NB: er visar lågt eller frånvarande MIBG-upptag och riskerar falska-negativa resultat. Att kombinera modaliteter hjälper till att övervinna denna begränsning. Somatostatin, en hypotalamisk peptid som hämmar hypofystillväxthormon och gastrointestinala hormoner [19-21], binder receptorer som finns på bukspottkörtel-, neuroendokrina, meningeala och brösttumörer [21-24]. SSTR: er med hög affinitet uttrycks i 77-89 % av NB-celler [25-28]. Många ⁶⁸GA-DOTA-peptider riktar sig till SSTR: er, såsom ⁶⁸gA-Dota-Tate (högsta affinitet för SSTR2), ⁶⁸GA-DOTA-TOC (SSTR5) och ⁶⁸GA-DOTA-NOC (SSTR3 och SSTR5) [29]. Jämfört med ¹²³/¹³¹i-MIBG erbjuder SSTR-PET/CT fördelar: snabbare plasmaclearance (2 timmar vs 2 dagar), samma dag injektion och avbildning, kortare ⁶⁸ga halveringstid (68 min vs 13,1 h/8 dagar), snabb förvärv (20-40 min vs ~ 1 h) och minimalförberedelse (ingen LUGOL). En studie visade ⁶⁸GA-DOTA-TOC PET/CT-känslighet på 94,4 %, signifikant högre än ¹²³i-MIBG (76,9 %).

Systematiska data om MIBG och SSTR -avbildning i kinesiska OBS är knappa. Peptidreceptorradionuklidterapi (PRRT) med medel som ⁷⁷lu-Dota-Tate-beprövad genomförbar och säker utomlands [30, 31]-är attraktiv och erbjuder poliklinisk behandling utan sköldkörtelblockad, förenklande vård för barn och familjer. Små studier har använt PRRT för återfall av pediatrisk NB [32-35].

Med tanke på tumör heterogenitet levererar olika molekylsonder kompletterande diagnostisk och terapeutisk information. Även om kombinationsavbildning är väl studerad internationellt, saknas inhemska data. Etniska och regionala faktorer garanterar utredning. Denna studie kommer att använda ¹²³i-MIBG SPECT/CT Fusion och SSTR PET/CT eller (och) MR för NB-diagnos, iscensättning och uppföljning, som syftar till att ge värdefull insikt för tidig definitiv diagnos, exakt iscensättning, radionuklidinriktad terapi och responsbedömning hos kinesiska patienter. I heterogena tumörer förväntas multimodal avbildning ge tydliga fördelar för iscensättning, fenotypkaraktärisering, prognostisering och behandlingsplanering.

1. Sharp SE, Shulkin BL, Gelfand MJ, Salisbury S, Furman WL. 123i-MIBG Scintigraphy och 18F-FDG PET i neuroblastom. J Nucl Med. 2009; 50: 1237-43.
2. Sharp SE, Trout At, Weiss BD, Gelfand MJ. MIBG i neuroblastomdiagnostisk avbildning och terapi. Radiografik. 2016; 36: 258-78.
3. Bombardieri E, Giammarile F, Aktolun C, Baum RP, Bischof Delaloye A, Maffioli L, et al. 131i/123i-metaiodobenzylguanidin (MIBG) Scintigraphy: procedurriktlinjer för tumöravbildning. EUR J Nucl Med Mol Imaging. 2010; 37: 2436-46.
4. Horner MJ, Ries LA, Krapcho M, et al. Seer Cancer Statistics Review, 1975-2006 [M]. Bethesda, MD: National Cancer Institute, 2009.
5. Leung A, Shapiro B, Hattner R, Kim E, de Kraker J, Ghazzar N, et al. Specificitet för radioodinerad MIBG för neurala crest -tumörer i barndomen. J Nucl Med. 1997; 38: 1352-7.
6. Shulkin BL, Shapiro B. Aktuella koncept om diagnostisk användning av MIBG hos barn. J Nucl Med. 1998; 39: 679-88.
7. Giammarile F, Chiti A, Lassmann M, Brans B, Flux G. EANM-procedurriktlinjer för 131i-Meta-jodobenzylguanidin (131IMIBG) terapi. EUR J Nucl Med Mol Imaging. 2008; 35: 1039-47.
8. Vik TA, Pfluger T, Kadota R, Castel V, Tulchinsky M, Farto JC, et al. (123) I-MIBG-scintigrafi hos patienter med känt eller misstänkt neuroblastom: resultat från en prospektiv multicenterstudie. Pediatr blodcancer. 2009; 52: 784-90.
9. Matthay KK, Shulkin B, Ladenstein R, Michon J, Giammarile F, Lewington V, et al. Kriterier för utvärdering av sjukdomens omfattning av (123) i-metaiodobenzylguanidinskanningar i neuroblastom: en rapport för International Neuroblastoma Risk Group (INRG) Task Force. Br J Cancer. 2010; 102: 1319-26.
10. Taggart DR, Han MM, Quach A, Groshen S, Ye W, Villablanca JG, et al. Jämförelse av jod-123 metaiodobensylguanidin (MIBG) skanning och [18F] fluorodeoxyglukospositronemissionstomografi för att utvärdera svar efter jod-131 MIBG-terapi för återfall av neuroblastom. J Clin Oncol. 2009; 27: 5343-9.
11. Sharp SE, Shulkin BL, Gelfand MJ, Salisbury S, Furman WL. 123i-MIBG Scintigraphy och 18F-FDG PET i neuroblastom. J Nucl Med. 2009; 50: 1237-43.
12. Sharp SE, Trout At, Weiss BD, Gelfand MJ. MIBG i neuroblastomdiagnostisk avbildning och terapi. Radiografik. 2016; 36: 258-78.
13. Bombardieri E, Giammarile F, Aktolun C, Baum RP, Bischof Delaloye A, Maffioli L, et al. 131i/123i-metaiodobenzylguanidin (MIBG) Scintigraphy: procedurriktlinjer för tumöravbildning. EUR J Nucl Med Mol Imaging. 2010; 37: 2436-46.
14. Olivier P, Colarinha P, Fettich J, Fischer S, Frokier J, Giammarile F, et al. Riktlinjer för radioodinerad MIBG -scintigrafi hos barn. EUR J Nucl Med Mol Imaging. 2003; 30: B45-50.
15. Liu B, Zhuang H, Servaes S. Jämförelse av [123i] MIBG och [131i] MIBG för avbildning av neuroblastom och andra neurala crest -tumörer. Q J nucl med molavbildning. 2013; 57: 21-8.
16. Vik, T.A.; Pfluger, T.; Kadota, R.; Castel, V.; Tulchinsky, M.; Farto, J.C.; Heiba, S .; Serafini, A.; Tumeh, S .; Khutoryansky, N.; Jacobson, A. F. (123) I-MIBG-scintigrafi hos patienter med känt eller misstänkt neuroblastom: resultat från en blivande multicenterstudie. Pediatr. Blood Cancer, 2009, 52 (7), 784-790.
17. Leung, A.; Shapiro, B.; Hattner, R .; Kim, E.; de Kraker, J.; Ghazzar, N.; Hartmann, O.; Hoefnagel, C.A.; Jamadar, D.A.; Kloos, R.; Lizotte, P.; Lumbroso, J.; Rufini, V.; Shulkin, B.L.; Sisson, J. C.; Thein, a.; Troncone, L. Specificitet för radioodinerad MIBG för neurala crest -tumörer i barndomen. J. Nucl. Med., 1997, 38 (9), 1352- 1357.
18. Matthay, K. K.; Shulkin, B .; Ladenstein, R.; Michon, J.; Giammarile, F.; Lewington, V.; Pearson, A.D.; Cohn, S.L. Kriterier för utvärdering av sjukdomens omfattning av (123) i-metaiodobenzylguanidinskanningar i neuroblastom: en rapport för International Neuroblastoma Risk Group (INRG) Task Force. Br. J. Cancer, 2010, 102 (9), 1319-1326.
19. Burgus, R .; Ling, n.; Slaktare, M .; Guillemin, R. Primärstruktur av somatostatin, en hypotalamisk peptid som hämmar utsöndring av hypofysetillväxthormon. Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 1973, 70 (3), 684-688.
20. Reichlin, S. Somatostatin. N. Engl. J. Med., 1983, 309 (24), 1495- 1501.
21. Lamberts, S.W.; Koper, J.W.; Reubi, J.C. Potentiell roll för somatostatinanaloger vid behandling av cancer. Eur. J. Clin. Invest., 1987, 17 (4), 281-287.
22. Reubi, J.C.; Maurer, R .; von Werder, K.; Torhorst, J.; Klijn, J.G.; Lamberts, S. W. Somatostatinreceptorer i humana endokrina tumörer. Cancer Res., 1987, 47 (2), 551-558.
23. Reubi, J.C.; Maurer, R .; Klijn, J.G.; Stefanko, S.Z.; Foekens, J.A.; Blaauw, G.; Blankenstein, M.A.; Lamberts, S.W. Hög förekomst av somatostatinreceptorer i humana meningiomas: biokemisk karakterisering. J. Clin. Endokrinol. Metab., 1986, 63 (2), 433-438.
24. Orlando, C.; Raggi, C.C.; Bianchi, S .; Distante, V.; Simi, L.; Vezzosi, V.; Gelmini, S .; Pinzani, P.; Smith, M.C.; Buonamano, A.; Lazzeri, E.; Pazzagli, M.; Cataliotti, L.; Maggi, M .; Serio, M. Mätning av somatostatinreceptorundertyp 2 mRNA i bröstcancer och motsvarande normal vävnad. Endokrera Relat. Cancer, 2004, 11 (2), 323-332.
25. O'Dorisio MS, Chen F, O'Dorisio TM, Wray D, Qualman SJ. Karakterisering av somatostatinreceptorer på humana neuroblastomtumörer. Celltillväxt skiljer sig åt. 1994; 5: 1-8.
26. Albers AR, O'Dorisio MS, Balster DA, Caprara M, Gosh P, Chen F, et al. Somatostatinreceptorgenuttryck i neuroblastom. Regul Pept. 2000; 88: 61-73.
27. Moertel CL, Reubi JC, Scheithauer BS, Schaid DJ, Kvols LK. Uttryck av somatostatinreceptorer i neuroblastom i barndomen. Am J Clin Pathol. 1994; 102: 752-6.
28. Georgantzi K, Tsolakis AV, Stridsberg M, Jakobson A, Christofferson R, Janson ET. Differentierat expression av somatostatinreceptorsubtyper i experimentella modeller och kliniskt neuroblastom. Pediatr blodcancer. 2011; 56: 584-9.
29. Hofman MS, Lau WF, Hicks RJ. Somatostatinreceptoravbildning med 68GA dotatate PET/CT: klinisk användbarhet, normala mönster, pärlor och fallgropar i tolkning. Radiografik. 2015; 35: 500-16.
30. Kong G, Hofman MS, Murray WK, Wilson S, Wood P, Downie P, et al. Inledande erfarenhet av gallium-68 DOTA-oktreotat PET/CT EUR J NUCL MED MOL Imaging (2018) 45: 2009-2024 2023 och peptidreceptorradionuklidbehandling för pediatriska patienter med eldfast metastatiskt neuroblastom. J Pediatr Hematol Oncol. 2016; 38: 87-96.
31. Gains JE, Bomanji JB, Fersht NL, Sullivan T, D'Souza D, Sullivan KP, et al. 177LU-Dotatate Molecular Radioterapy for Childhood Neuroblastoma. J Nucl Med. 2011; 52: 1041-7.
32. Sadowski, S.M.; Neychev, V.; Millo, C .; Shih, J.; Nilubol, N.; Herscovitch, P.; Pacak, K.; Marx, S.J.; KEBEBEW, E. Prospektiv studie av 68GA-Dotatate Positron Emission Tomography/Computed Tomography för att upptäcka gastro-genero-bukspottkörtel neuroendokrina tumörer och okända primära platser. J. Clin. Oncol., 2016, 34 (6), 588-596.
33. Menda, Y.; O'Dorisio, M.S.; Kao, S .; Khanna, G.; Michael, S .; Connolly, M .; Babich, J.; O'Dorisio, T.; Bushnell, D .; Madsen, M. Fas I-studie med 90-dotatoc-terapi hos barn och unga vuxna med eldfasta solida tumörer som uttrycker somatostatinreceptorer. J. Nucl. Med., 2010, 51 (10), 1524-1531.
34. Kong, G.; Hofman, M.S.; Murray, W.K.; Wilson, S .; Wood, P.; Downie, P.; Super, L .; Hogg, A.; EU, P.; Hicks, R.J. Inledande erfarenhet av gallium-68 DOTA-oktreotat PET/CT- och peptidreceptorradionuklidbehandling för pediatriska patienter med eldfast metastatisk neuroblastom. J. Pediatr. Hematol. Oncol., 2016, 38 (2), 87-96.
35. Gains, J.E.; Bomanji, J.B.; Fersht, N.L.; Sullivan, T.; D'Souza, D.; Sullivan, K.P.; Aldridge, M .; Waddington, W.; Gaze, M.N. 177Ludotatatmolekylär strålbehandling för neuroblastom i barndomen. J. Nucl. Med., 2011, 52 (7), 1041-1047.