Studie klinische toepassing van [123i] metaiodobenzylguanidine en somatostatineceptor-gerichte beeldvorming bij de diagnose en enscenering van neuroblastoom (MIBG & SSTR NB)

Neuroblastoom (NB) is de meest voorkomende extracraniële vaste tumor bij kinderen. Meer dan 50 % van de gevallen komt voor vóór de leeftijd van twee, terwijl diagnoses na 10 jaar oud zeldzaam zijn. NB is goed voor ongeveer 6 - 10 % van de pediatrische maligniteiten. Het biologische gedrag is zeer heterogeen, met verschillende moleculaire kenmerken, een hoog risico op metastase en vaak occulte primaire plaatsen, waardoor vroege detectie en definitieve diagnose moeilijk worden [1-3]. Snelle ziekteprogressie compliceert de behandeling verder.

In de afgelopen jaren, aangedreven door grote internationale multicenter -samenwerkingen, zijn de diagnose en het beheer van pediatrische NB een tijdperk van moleculaire beeldvorming en gerichte theranostiek ingegaan. Vooral in het buitenland, snelle vooruitgang in screening, diagnose, behandelingsonderzoek en klinische vertaling hebben goed gevestigde richtlijnen en consensusverklaringen opgeleverd, waardoor de overlevingspercentage van 5 jaar aanzienlijk wordt verbeterd [4]. Onderzoek en klinische vertaling in China lopen daarentegen achter en het begrip van NB -biologie varieert tussen regio's, wat leidt tot ongelijke diagnostische en therapeutische niveaus zonder uniforme protocollen. Als gevolg hiervan zoeken een toenemend aantal Chinese patiënten moleculaire beeldvorming en gerichte therapie in het buitenland. Het versnellen van de binnenlandse vertaling van nieuwe NB -technologieën is dus cruciaal voor het verbeteren van de resultaten.

Nucleaire geneeskunde beeldvorming (moleculaire beeldvorming) maakt gebruik van radionuclide-gelabelde tracers voor vroege laesiedetectie. For NB, modalities include classic radioiodinated metaiodobenzylguanidine (MIBG) imaging (¹³¹I/¹²³I/¹²⁴I-MIBG, ¹⁸F-MFBG), ¹⁸F-FDG metabolic imaging, somatostatin-receptor (SSTR)-targeted imaging (⁶⁸Ga-DOTA-TATE/TOC/NOC peptides), and ¹⁸F-Dopa Imaging. Met voortdurende upgrades van SPECT/CT, kwantitatieve SPECT/CT en PET/CT-MRI, zijn vergelijkende studies naar diagnostische nauwkeurigheid, enscenering, vroege detectie van terugval/metastase, bestralingsveiligheid en therapie-responsbeoordeling floreren. Internationale indicaties voor NB-radionuclide-beeldvorming zijn onder meer [5-7]: bevestiging van vermoedelijke NB/feochromocytoom/ganglioneuroom, ziektes enscenering, behandelingsplanning en responsevaluatie, follow-up na therapie en selectie voor radionuclide-therapie.

NB -cellen tot overexpressie van de norepinefrine -transporter; Vandaar dat norepinefrine -analogen zoals MIBG ideale beeldvorming (en therapeutische) liganden zijn. Radio-geiodineerde MIBG accumuleert in van neurale crest afgeleide weefsels en tumoren, met een hoge gevoeligheid (88-92 %) en specificiteit (83-92 %) [8]. Het onderscheidt de resterende tumor van niet-specifieke bevindingen over anatomische beeldvorming en evalueert nauwkeuriger beenmergmetastasen dan MRI [10, 11]. ¹³¹I-MIBG wordt op grote schaal therapeutisch gebruikt, en post-therapie ¹³¹I-MIBG-scans beoordelen traceropname, ziektestatus en voorspellende respons, die deel uitmaken van theranostische richtlijnen [8, 9, 12-14]. ¹³¹I keert echter hoge energie-γ-fotonen (364 keV) en heeft een lange halfwaardetijd, wat resulteert in een slechtere SPECT-beeldkwaliteit en lagere gevoeligheid dan ¹²³I (159 keV, veel kortere halfwaardetijd). De kortere halfwaardetijd van ¹²³I maakt een hogere toegediende activiteit mogelijk binnen dezelfde stralingsdosis, wat superieure beelden oplevert [15]. Bijgevolg wordt verwacht dat ¹²³I-MIBG het optimale screeningstool wordt voor het selecteren van patiënten voor ¹³¹I-MIBG-therapie. In NB met een hoog risico detecteert ¹²³I-MIBG terugkerende botmetastasen in 94 % van de gevallen versus 43 % voor ¹⁸F-FDG PET/CT [9, 10]. MIBG-beeldvorming blijft de standaard voor de beoordeling en behandelingsbeoordeling [16-18].

Ongeveer 10 % van de NBS vertoont een lage of afwezige MIBG-opname, waardoor vals-negatieve resultaten riskeren. Het combineren van modaliteiten helpt deze beperking te overwinnen. Somatostatine, een hypothalamisch peptide dat hypofyse-groeihormoon en gastro-intestinale hormonen remt [19-21], bindt receptoren gevonden bij pancreas, neuro-endocriene, meningeal en borsttumoren [21-24]. SSTR's met hoge affiniteit worden tot expressie gebracht in 77-89 % van de NB-cellen [25-28]. Talrijke ⁶⁸ga-dota-peptiden richten zich op SSTR's, zoals ⁶⁸ga-dota-tate (hoogste affiniteit voor SSTR2), ⁶⁸GA-DOTA-TOC (SSTR5) en ⁶⁸GA-DOTA-NOC (SSTR3 en SSTR5) [29]. In vergelijking met ¹²³/¹³³com-mibg, biedt SSTR-PET/CT voordelen: snellere plasma-klaring (2 uur versus 2 dagen), injectie op dezelfde dag en beeldvorming, kortere ⁶⁸ga halflife (68 min versus 13,1 uur), snelle verwerving (20-40 min vs ~ 1 h), en minimale voorbereiding (no lugols oplossing). Eén studie toonde ⁶⁸GA-DOTA-TOC PET/CT-gevoeligheid van 94,4 %, aanzienlijk hoger dan ¹²³I-MIBG (76,9 %).

Systematische gegevens over MIBG- en SSTR -beeldvorming in Chinese NB zijn schaars. Peptidereceptorradionuclide-therapie (PRRT) met middelen zoals ¹⁷⁷lu-dota-Tate-bewezen haalbaar en veilig in het buitenland [30, 31] is aantrekkelijk, die poliklinische behandeling biedt zonder schildklierblokkade, die zorg voor kinderen en gezinnen vereenvoudigt. Kleine studies hebben PRRT toegepast op terugvalpediatrische NB [32-35].

Gezien tumor heterogeniteit, leveren verschillende moleculaire sondes complementaire diagnostische en therapeutische informatie. Hoewel combinatiebeeldvorming internationaal goed wordt bestudeerd, ontbreken binnenlandse gegevens. Etnische en regionale factoren rechtvaardigen onderzoek. Deze studie zal gebruik maken van ¹²³I-MIBG SPECT/CT Fusion en SSTR PET/CT of (en) MRI voor NB-diagnose, enscenering en follow-up, gericht op waardevolle inzichten voor vroege definitieve diagnose, precieze stadia, radionuclide-gerichte therapie en responsevaluatie bij Chinese patiënten. Bij heterogene tumoren wordt verwacht dat multimodale beeldvorming duidelijke voordelen biedt voor enscenering, fenotype -karakterisering, prognosticatie en behandelingsplanning.

1. Sharp SE, Shulkin BL, Gelfand MJ, Salisbury S, Furman WL. 123i-MIBG Scintigraphy en 18F-FDG PET in neuroblastoom. J Nucl Med. 2009; 50: 1237-43.
2. Sharp SE, Trout At, Weiss BD, Gelfand MJ. MIBG in neuroblastoma diagnostische beeldvorming en therapie. Röntgenfoto's. 2016; 36: 258-78.
3. Bombardieri E, Gammarile F, Aktolun C, Baum RP, Bischof Delaloye A, Maffioli L, et al. 131i/123i-metaiodobenzylguanidine (MIBG) Scintigrafie: procedurerichtlijnen voor tumorbeeldvorming. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2010; 37: 2436-46.
4. Horner MJ, Ries LA, Krapcho M, et al. SEER Cancer Statistics Review, 1975-2006 [M]. Bethesda, MD: National Cancer Institute, 2009.
5. Leung A, Shapiro B, Hattner R, Kim E, De Kraker J, Ghazzar N, et al. Specificiteit van radio -geiodineerde MIBG voor neurale toptumoren in de kindertijd. J Nucl Med. 1997; 38: 1352-7.
6. Shulkin BL, Shapiro B. Huidige concepten over het diagnostische gebruik van MIBG bij kinderen. J Nucl Med. 1998; 39: 679-88.
7. Giammarile F, Chiti A, Lassmann M, Brans B, Flux G. Eindprocedure richtlijnen voor 131i-meta-jodobenzylguanidine (131imibg) therapie. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2008; 35: 1039-47.
8. Vik TA, Pfluger T, Kadota R, Castel V, Tulchinsky M, Farto JC, et al. (123) I-MIBG-scintigrafie bij patiënten met bekende of vermoedelijke neuroblastoom: resultaten van een prospectieve multicenteronderzoek. Pediatr bloedkanker. 2009; 52: 784-90.
9. Matthay KK, Shulkin B, Ladenstein R, Michon J, Gammarile F, Lewington V, et al. Criteria voor de evaluatie van de ziektegraad door (123) i-metaiodobenzylguanidine-scans in neuroblastoom: een rapport voor de International Neuroblastoma Risk Group (INRG) Task Force. Br J kanker. 2010; 102: 1319-26.
10. Taggart DR, Han MM, Quach A, Groshen S, Ye W, Villablanca JG, et al. Vergelijking van jodium-123 metaiodobenzylguanidine (MIBG) scan en [18f] fluorodeoxyglucose positronemissietomografie om de respons te evalueren na jibg-therapie van jodium-131 voor recidief neuroblastoom. J Clin Oncol. 2009; 27: 5343-9.
11. Sharp SE, Shulkin BL, Gelfand MJ, Salisbury S, Furman WL. 123i-MIBG Scintigraphy en 18F-FDG PET in neuroblastoom. J Nucl Med. 2009; 50: 1237-43.
12. Sharp SE, Trout At, Weiss BD, Gelfand MJ. MIBG in neuroblastoma diagnostische beeldvorming en therapie. Röntgenfoto's. 2016; 36: 258-78.
13. Bombardieri E, Gammarile F, Aktolun C, Baum RP, Bischof Delaloye A, Maffioli L, et al. 131i/123i-metaiodobenzylguanidine (MIBG) Scintigrafie: procedurerichtlijnen voor tumorbeeldvorming. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2010; 37: 2436-46.
14. Olivier P, Colarinha P, Fettich J, Fischer S, Frokier J, Gammarile F, et al. Richtlijnen voor MIBG -scintigrafie met radioiodineerde bij kinderen. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2003; 30: B45-50.
15. Liu B, Zhuang H, Servaes S. Vergelijking van [123i] MIBG en [131i] MIBG voor beeldvorming van neuroblastoom en andere neurale toptumoren. Q J Nucl Med Mol Imaging. 2013; 57: 21-8.
16. Vik, T.A.; Pfluger, T.; Kadota, R.; Castel, V.; Tulchinsky, M.; Farto, J.C.; Heiba, S.; Serafini, A.; Tumeh, S.; Khutoryansky, N.; Jacobson, A. F. (123) I-MIBG Scintigraphy bij patiënten met bekende of vermoedelijke neuroblastoom: resultaten van een prospectieve multicenter-studie. Pediatr. Blood Cancer, 2009, 52 (7), 784-790.
17. Leung, A.; Shapiro, B.; Hattner, R.; Kim, E.; De Kraker, J.; Ghazzar, N.; Hartmann, O.; Hoefnagel, C.A.; Jamadar, D.A.; Kloos, R.; Lizotte, P.; Lumbroso, J.; Rufini, V.; Shulkin, B.L.; Sisson, J. C.; Thein, A.; Troncone, L. Specificiteit van radioji -geiodineerde MIBG voor neurale toptumoren in de kindertijd. J. Nucl. Med., 1997, 38 (9), 1352- 1357.
18. Matthay, K. K.; Shulkin, B.; Ladenstein, R.; Michon, J.; Giammarile, F.; Lewington, V.; Pearson, A.D.; Cohn, S.L. Criteria voor de evaluatie van de ziektegraad door (123) i-metaiodobenzylguanidine-scans in neuroblastoom: een rapport voor de International Neuroblastoma Risk Group (INRG) Task Force. Br. J. Cancer, 2010, 102 (9), 1319-1326.
19. Burgus, R.; Ling, N.; Butcher, M.; Guillemin, R. Primaire structuur van somatostatine, een hypothalamisch peptide dat de secretie van hypofyse -groeihormoon remt. Proc. Natl. Acad. Sci., VS, 1973, 70 (3), 684-688.
20. Reichlin, S. Somatostatin. N. Engl. J. Med., 1983, 309 (24), 1495- 1501.
21. Lamberts, S.W.; Koper, J.W.; Reubi, J.C. Potentiële rol van somatostatine -analogen bij de behandeling van kanker. Eur. J. Clin. Invest., 1987, 17 (4), 281-287.
22. Reubi, J.C.; Maurer, R.; Von Werder, K.; Torhorst, J.; Klijn, J.G.; Lamberts, S. W. Somatostatineceptoren in menselijke endocriene tumoren. Cancer Res., 1987, 47 (2), 551-558.
23. Reubi, J.C.; Maurer, R.; Klijn, J.G.; Stefanko, S.Z.; Foekens, J.A.; Blaauw, G.; Blankenstein, M.A.; Lamberts, S.W. Hoge incidentie van somatostatine -receptoren in menselijke meningiomen: biochemische karakterisering. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1986, 63 (2), 433-438.
24. Orlando, C.; Raggi, C.C.; Bianchi, S.; Distante, V.; Simi, L.; Vezzosi, V.; Gelmini, S.; Pinzani, P.; Smith, M.C.; Buonamano, A.; Lazzeri, E.; Pazzagli, M.; Cataliotti, L.; Maggi, M.; Serio, M. Meting van somatostatineceptorsubtype 2 mRNA bij borstkanker en overeenkomstig normaal weefsel. Endocr. Relat. Cancer, 2004, 11 (2), 323-332.
25. O'Dorisio MS, Chen F, O'Dorisio TM, Wray D, Qualman SJ. Karakterisatie van somatostatine -receptoren op menselijke neuroblastoomtumoren. Celgroei verschilt. 1994; 5: 1-8.
26. Albers AR, O'Dorisio MS, Balster DA, Caprara M, Gosh P, Chen F, et al. Somatostatineceptorgenexpressie in neuroblastoom. Regul pept. 2000; 88: 61-73.
27. Moertel CL, Reubi JC, Scheithauer BS, Schaid DJ, Kvols LK. Expressie van somatostatine -receptoren bij neuroblastoom bij kinderen. Am J Clin Pathol. 1994; 102: 752-6.
28. Georgantzi K, Tsolakis AV, Stridsberg M, Jakobson A, Christofferson R, Janson et. Gedifferentieerde expressie van somatostatineceptorsubtypen in experimentele modellen en klinisch neuroblastoom. Pediatr bloedkanker. 2011; 56: 584-9.
29. Hofman MS, Lau WF, Hicks RJ. Somatostatineceptorbeeldvorming met 68GA dotataat PET/CT: klinisch nut, normale patronen, parels en valkuilen in interpretatie. Röntgenfoto's. 2015; 35: 500-16.
30. Kong G, Hofman MS, Murray WK, Wilson S, Wood P, Downie P, et al. Aanvankelijke ervaring met gallium-68 DOTA-octreotaat PET/CT EUR J Nucl Med Mol Imaging (2018) 45: 2009-2024 2023 en peptidereceptorradionuclide-therapie voor pediatrische patiënten met vuurvast metastatisch neuroblastoom. J Pediatr Hematol Oncol. 2016; 38: 87-96.
31. Gains JE, Bomanji JB, Fersht NL, Sullivan T, D'Souza D, Sullivan KP, et al. 177lu-dotataat moleculaire radiotherapie voor neuroblastoom bij kinderen. J Nucl Med. 2011; 52: 1041-7.
32. Sadowski, S.M.; Neychev, V.; Millo, C.; Shih, J.; Nilubol, N.; Herscovitch, P.; Pacak, K.; Marx, S.J.; Kebebew, E. Prospectieve studie van 68GA-Dotatate Positron-emissietomografie/computertomografie voor het detecteren van gastro-entero-pancreas neuro-endocriene tumoren en onbekende primaire sites. J. Clin. Oncol., 2016, 34 (6), 588-596.
33. Menda, Y.; O'Dorisio, M.S.; Kao, S.; Khanna, G.; Michael, S.; Connolly, M.; Babich, J.; O'Dorisio, T.; Bushnell, D.; Madsen, M. Fase I-studie van 90y-Dotatoc-therapie bij kinderen en jonge volwassenen met refractaire vaste tumoren die somatostatineceptoren tot expressie brengen. J. Nucl. Med., 2010, 51 (10), 1524-1531.
34. Kong, G.; Hofman, M.S.; Murray, W.K.; Wilson, S.; Wood, P.; Downie, P.; Super, L.; Hogg, A.; EU, P.; Hicks, R.J. De eerste ervaring met gallium-68 dota-octreotaat PET/CT en peptidereceptorradionuclide-therapie voor pediatrische patiënten met refractaire metastatisch neuroblastoom. J. Pediatr. Hematol. Oncol., 2016, 38 (2), 87-96.
35. Winst, J.E.; Bomanji, J.B.; FERSHT, N.L.; Sullivan, T.; D'Souza, D.; Sullivan, K.P.; Aldridge, M.; Waddington, W.; Gaze, M.N. 177Ludotataat moleculaire radiotherapie voor neuroblastoom bij kinderen. J. Nucl. Med., 2011, 52 (7), 1041-1047.