Badanie zastosowania klinicznego [123i] metaiodobenzylguanidyny i obrazowania ukierunkowanego na receptor somatostatyny w diagnozowaniu i zachodzie nerwiaka nerwowego (MIBG & SSTR NB)

Neuroblastoma (NB) jest najczęstszym pozakrranicznym guzem litym u dzieci. Ponad 50 % przypadków występuje przed drugim wiekiem, podczas gdy diagnozy po 10 latach są rzadkie. NB stanowi około 6-10 % nowotworów pediatrycznych. Jego biologiczne zachowanie jest wysoce heterogeniczne, z różnorodnymi cechami molekularnymi, wysokim ryzykiem przerzutów i często okultystycznych pierwotnych miejsc, co utrudnia wczesne wykrywanie i ostateczna diagnoza [1-3]. Szybki postęp choroby dodatkowo komplikuje leczenie.

W ostatnich latach, kierowane przez dużą międzynarodową współpracę wieloośrodkową, diagnoza i leczenie pediatrycznego NB weszły w epokę obrazowania molekularnego i ukierunkowanych leków. Zwłaszcza zagraniczne, szybkie postępy w badaniach przesiewowych, diagnozie, badaniach leczenia i translacji klinicznej przyniosły dobrze ustalone wytyczne i stwierdzenia konsensusowe, znacznie poprawiając 5-letni wskaźnik przeżycia [4]. Natomiast badania i translacja kliniczna w Chinach pozostaje w tyle, a zrozumienie biologii NB różni się w zależności od regionów, co prowadzi do nierównomiernych poziomów diagnostycznych i terapeutycznych bez jednolitych protokołów. W rezultacie rosnąca liczba chińskich pacjentów szuka obrazowania molekularnego i ukierunkowanej terapii za granicą. Przyspieszenie krajowego tłumaczenia nowych technologii NB ma zatem kluczowe znaczenie dla poprawy wyników.

Obrazowanie medycyny jądrowej (obrazowanie molekularne) wykorzystuje znaczniki znakowane radionuklidem do wczesnego wykrywania zmian. W przypadku NB metody obejmują klasyczne radioodobenzylguanidyna (mibg) (¹³¹I/¹²³I/¹²⁴i-mibg, ¹⁸f-MfBg), ¹⁸F-FDG obrazowanie metaboliczne, somatostatyny-receptor (SSTR) -Targetedededededed (⁶⁸GA-DOTA-TATE/TOC/NOC/NOC), i NOC-ROC. ¹⁸f Dopa. Dzięki ciągłym aktualizacjom SPECT/CT, ilościowej SPECT/CT i PET/CT-MRI, rozwinęły się badania porównawcze dokładności diagnostycznej, oceny, wczesnego wykrywania nawrotu/przerzutów, bezpieczeństwa promieniowania i oceny odpowiedzi terapii. Międzynarodowe wskazania dla obrazowania radionuklidowego NB obejmują [5-7]: potwierdzenie podejrzanego NB/Pheochromocytoma/Zwoju, zaawansowanie choroby, planowanie leczenia i ocena odpowiedzi, obserwacja po terapii i selekcja terapii radionuklidowej.

Komórki NB nadekspresują transporter noradrenaliny; Stąd analogi noradrenaliny, takie jak MIBG, są idealnym (i terapeutycznym) ligandami. Radioiodowane MIBG gromadzi się w tkankach i nowotworach pochodzących z nerwu nerwowego, wykazując wysoką czułość (88-92 %) i swoistość (83-92 %) [8]. Odróżnia resztkowy guz od niespecyficznych wyników obrazowania anatomicznego i dokładniej ocenia przerzuty szpiku kostnego niż MRI [10, 11]. ¹³¹I-mibg jest szeroko stosowany terapeutycznie, a skany po terapii ¹³¹I-MIBG oceniają pobieranie znacznika, status choroby i przewiduj odpowiedź, tworząc część wytycznych teranostycznych [8, 9, 12-14]. Jednak ¹³¹i emituje wysokoenergetyczne γ-fotony (364 keV) i ma długi okres półtrwania, co powoduje gorszą jakość obrazu i niższą czułość niż ¹²³I (159 keV, znacznie krótszy okres półtrwania). Krótszy okres półtrwania ¹²³i pozwala na wyższą aktywność podawaną w tej samej dawce promieniowania, dając doskonałe obrazy [15]. W konsekwencji oczekuje się, że ¹³I-mibg stanie się optymalnym narzędziem badań przesiewowych do wyboru pacjentów do terapii ¹³¹I-mibg. W NB wysokiego ryzyka ¹²³I-mibg wykrywa nawracające przerzuty do kości w 94 % przypadków w porównaniu z 43 % dla ¹⁸f-FDG PET/CT [9, 10]. Obrazowanie MIBG pozostaje standardem oceny inscenizacji i leczenia [16–18].

Około 10 % NBS wykazuje niskie lub nieobecne pobieranie MIBG, ryzykując wyniki fałszywie ujemne. Łączenie modalności pomaga przezwyciężyć to ograniczenie. Somatostatyna, peptyd podwzgórza, który hamuje hormony wzrostu przysadki i hormony przewodu pokarmowego [19-21], wiąże receptory występujące na guzach trzustki, neuroendokrynnych, oponowych i piersi [21–24]. SPRS o wysokim powinowactwie ulegają ekspresji w 77-89 % komórek NB [25-28]. Liczne peptydy ⁶⁸ga-dota ukierunkowane na SSTR, takie jak ⁶⁸ga-dota-tate (najwyższe powinowactwo do SSTR2), ⁶⁸GA-DOTA-TOC (SSTR5) i ⁶⁸GA-DOTA-NOC (SSTR3 i SSTR5) [29]. W porównaniu z ¹²³/¹³¹I-mibg, SSTR-PET/CT oferuje zalety: Szybszy luz w osoczu (2 H vs 2 dni), wstrzyknięciem i obrazowaniem tego samego dnia, krótsze ⁶⁸GA okres półtrwania (68 min vs 13,1 H/8 dni), szybkie akwizycja (20-40 min vs ~ 1 h) i minimalne przygotowanie (brak roztworu Lubola). Jedno badanie wykazało ⁶⁸GA-DOTA-TOC Wrażliwość PET/CT 94,4 %, znacznie wyższa niż ¹²³I-mibg (76,9 %).

Systematyczne dane dotyczące obrazowania MIBG i SSR w chińskim NB są rzadkie. Terapia radionuklidowa receptora peptydowego (PRRT) z czynnikami takimi jak ¹⁷⁷lu-dota-tate wykonalny i bezpieczny za granicą [30, 31]-Jest atrakcyjny, oferujący leczenie ambulatoryjne bez blokady tarczycy, uproszczając opiekę dla dzieci i rodzin. Małe badania zastosowały PRRT do nawrotowego pediatrycznego NB [32-35].

Biorąc pod uwagę heterogeniczność guza, różne sondy molekularne dostarczają komplementarnych informacji diagnostycznych i terapeutycznych. Chociaż obrazowanie kombinacji jest dobrze badane na arenie międzynarodowej, brakuje danych krajowych. Czynniki etniczne i regionalne uzasadniają dochodzenie. W tym badaniu zastosowano ¹²³I-MIBG SPECT/CT Fusion i SSTR PET/CT/CT lub (oraz) MRI do diagnozy NB, oceny oceny i obserwacji, dążąc do zapewnienia cennych informacji na temat wczesnej definitywnej diagnozy, dokładnej oceny terapii, ukierunkowanej na radionuklid i terapii udzielonej przez radionuklid oraz terapii odpowiedzi i odpowiedzi u chińskich pacjentów. W heterogenicznych guzach obrazowanie multimodalne zapewni wyraźne korzyści w zakresie oceny oceny, charakterystyki fenotypu, prognozowania i planowania leczenia.

1. Sharp SE, Shulkin BL, Gelfand MJ, Salisbury S, Furman WL. 123i-mibg scyntygrafia i PET 18F-FDG w neuroblastoma. J Nucl Med. 2009; 50: 1237-43.
2. Sharp SE, pstrąg at, Weiss BD, Gelfand MJ. MIBG w obrazowaniu diagnostycznym i terapii neuroblastoma. Radiografiki. 2016; 36: 258-78.
3. Bombardieri E, Giammarile F, Aktolun C, Baum RP, Bischof DeLaloye A, Maffioli L, i in. 131I/123I-METAIODOBENZYLUGUANIDINY (MIBG) SKINTIGRAFY: Wytyczne procedury obrazowania guza. EUR J NUCL MED MOL IMAGIZUCJA. 2010; 37: 2436-46.
4. Horner MJ, Ries LA, Krapcho M, i in. SEER Cancer Statistics Review, 1975-2006 [M]. Bethesda, MD: National Cancer Institute, 2009.
5. Leung A, Shapiro B, Hattner R, Kim E, de Kraker J, Ghazzar N i in. Specyficzność radioodowanego mibg dla nerwowych guzów grzebienia w dzieciństwie. J Nucl Med. 1997; 38: 1352-7.
6. Shulkin BL, Shapiro B. Obecne pojęcia dotyczące diagnostycznego zastosowania MIBG u dzieci. J Nucl Med. 1998; 39: 679-88.
7. Giammarile F, Chiti A, Lassmann M, Brans B, Flux G. EANM Wytyczne dotyczące terapii 131I-META-Iodobenzylguanidyny (131imibg). EUR J NUCL MED MOL IMAGIZUCJA. 2008; 35: 1039-47.
8. Vik TA, Pfluger T, Kadota R, Castel V, Tulchinsky M, Farto JC i in. (123) Scyntygrafia I-mibg u pacjentów ze znanym lub podejrzanym neuroblastakiem: wyniki prospektywnego wieloośrodkowego badania. Rak krwi pediatr. 2009; 52: 784-90.
9. Matthay KK, Shulkin B, Ladenstein R, Michon J, Giammarile F, Lewington V i in. Kryteria oceny zasięgu choroby przez (123) i-Metaiodobenzylguanidyny w nerwiakiem nerwiakowym: raport dla Międzynarodowej Grupy Ryzyka NeuroBlastoma (INRG). BR J Rak. 2010; 102: 1319-26.
10. Taggart DR, Han MM, Quach A, Groshen S, Ye W, Villablanca JG, i in. Porównanie skanowania metaiodobenzylguanidyny (MIBG) jodu-123 i tomografii emisyjnej pozytronowej [18F] fluorodeoksyglukozy w celu oceny odpowiedzi po terapii MIBG z jodem 131 dla nawrotu neuremoblastoma. J Clin Oncol. 2009; 27: 5343-9.
11. Sharp SE, Shulkin BL, Gelfand MJ, Salisbury S, Furman WL. 123i-mibg scyntygrafia i PET 18F-FDG w neuroblastoma. J Nucl Med. 2009; 50: 1237-43.
12. Sharp SE, pstrąg at, Weiss BD, Gelfand MJ. MIBG w obrazowaniu diagnostycznym i terapii neuroblastoma. Radiografiki. 2016; 36: 258-78.
13. Bombardieri E, Giammarile F, Aktolun C, Baum RP, Bischof DeLaloye A, Maffioli L, i in. 131I/123I-METAIODOBENZYLUGUANIDINY (MIBG) SKINTIGRAFY: Wytyczne procedury obrazowania guza. EUR J NUCL MED MOL IMAGIZUCJA. 2010; 37: 2436-46.
14. Olivier P, Colarinha P, Fettich J, Fischer S, Frokier J, Giammarile F i in. Wytyczne dotyczące scyntygrafii mibg z radioiodowaną MIBG u dzieci. EUR J NUCL MED MOL IMAGIZUCJA. 2003; 30: B45-50.
15. Liu B, Zhuang H, Servaes S. Porównanie [123i] mibg i [131i] mibg do obrazowania neuroblastoma i innych guzów grzebienia nerwowego. Q J Nucl Med Mol Imaging. 2013; 57: 21-8.
16. Vik, T.A.; Pfluger, T.; Kadota, R.; Castel, V.; Tulchinsky, M.; Farto, J.C.; Heiba, S.; Serafini, A.; Tumeh, S.; Khutoryansky, N.; Jacobson, A. F. (123) Scyntygrafia I-mibg u pacjentów ze znanym lub podejrzanym neuroblastakiem: wyniki prospektywnego wieloośrodkowego badania. Pediatr. Blood Cancer, 2009, 52 (7), 784-790.
17. Leung, A.; Shapiro, B.; Hattner, R.; Kim, E.; de Kraker, J.; Ghazzar, N.; Hartmann, O.; Hoefnagel, C.A.; Jamadar, D.A.; Kloos, R.; Lizotte, P.; Lumbroso, J.; Rufini, V.; Shulkin, B.L.; Sisson, J. C.; Thein, a.; Troncone, L. Specyficzność radioodowanego MIBG dla nerwowych guzów grzebienia w dzieciństwie. J. Nucl. Med., 1997, 38 (9), 1352–1357.
18. Matthay, K. K.; Shulkin, B.; Ladenstein, R.; Michon, J.; Giammarile, F.; Lewington, V.; Pearson, A.D.; Cohn, S.L. Kryteria oceny zasięgu choroby przez (123) i-Metaiodobenzylguanidyny w nerwiakiem nerwiakowym: raport dla Międzynarodowej Grupy Ryzyka NeuroBlastoma (INRG). Br. J. Cancer, 2010, 102 (9), 1319-1326.
19. Burgus, R.; Ling, N.; Butcher, M.; Guillemin, R. Pierwotna struktura somatostatyny, peptydu podwzgórza, który hamuje wydzielanie hormonu wzrostu przysadki. Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 1973, 70 (3), 684-688.
20. Reichlin, S. somatostatyna. N. Engl. J. Med., 1983, 309 (24), 1495–1501.
21. Lamberts, S.W.; Koper, J.W.; Reubi, J.C. Potencjalna rola analogów somatostatyny w leczeniu raka. Eur. J. Clin. Invest., 1987, 17 (4), 281-287.
22. Reubi, J.C.; Maurer, R.; Von Werder, K.; Torhorst, J.; Klijn, J.G.; Lamberts, S. W. Receptory somatostatyny w ludzkich guzach hormonalnych. Cancer Res., 1987, 47 (2), 551-558.
23. Reubi, J.C.; Maurer, R.; Klijn, J.G.; Stefanko, S.Z.; Foekens, J.A.; Blaauw, G.; Blankenstein, M.A.; Lamberts, S.W. Wysoka częstość występowania receptorów somatostatyny u ludzkich meningicom: Charakterystyka biochemiczna. J. Clin. Endokrynol. Metab., 1986, 63 (2), 433-438.
24. Orlando, C.; Raggi, C.C.; Bianchi, S.; Distante, V.; Simi, L.; Vezzosi, V.; Gelmini, S.; Pinzani, P.; Smith, M.C.; Buonamano, A.; Lazzeri, E.; Pazzagli, M.; Cataliotti, L.; Maggi, M.; Serio, M. Pomiar mRNA receptora somatostatyny 2 w raku piersi i odpowiadającej normalnej tkance. Endocr. Relat. Cancer, 2004, 11 (2), 323-332.
25. O'Dorisio MS, Chen F, O'Dorisio TM, Wray D, Qualman SJ. Charakterystyka receptorów somatostatyny na ludzkich guzach neuroblastoma. Wzrost komórek różni się. 1994; 5: 1-8.
26. Albers AR, O'Dorisio MS, Balster DA, Caprara M, Gosh P, Chen F, i in. Ekspresja genu receptora somatostatyny w neuroblastoma. Regul Pept. 2000; 88: 61-73.
27. Moertel CL, Reubi JC, Scheithauer BS, Schaid DJ, Kvols LK. Ekspresja receptorów somatostatyny w dziecięcym nerwiaku niedojrzałym. Am J Clin Pathol. 1994; 102: 752-6.
28. Georgantzi K, Tsolakis AV, Stridsberg M, Jakobson A, Christofferson R, Janson ET. Zróżnicowana ekspresja podtypów receptora somatostatyny w modelach eksperymentalnych i neuroblastaka klinicznego. Rak krwi pediatr. 2011; 56: 584-9.
29. Hofman MS, Lau WF, Hicks RJ. Obrazowanie receptora somatostatyny z 68GA Dotatate PET/CT: użyteczność kliniczna, normalne wzorce, perły i pułapki w interpretacji. Radiografiki. 2015; 35: 500-16.
30. Kong G, Hofman MS, Murray WK, Wilson S, Wood P, Dowie P, i in. Początkowe doświadczenie z galu-68 DOTA-oktreotatem PET/CT EUR J NUCL MED MOL IMAGIZUJ (2018) 45: 2009-2024 2023 i terapia radionuklidowa receptora peptydowego u pacjentów pediatrycznych z refrakcyjnym przerzutem neuroblastoma. J Pediatr Hematol Oncol. 2016; 38: 87-96.
31. Zyskuje JE, Bomanji JB, Fersht NL, Sullivan T, D'Souza D, Sullivan KP, i in. 177 GOTATATATA RADOKOROPIA MOLEKULALNE WIĘCEJ NEUROBALOMINOSKICH DZIAŁANIA. J Nucl Med. 2011; 52: 1041-7.
32. Sadowski, S.M.; Neychev, V.; Millo, C.; Shih, J.; Nilubol, N.; Herscovitch, P.; Pacak, K.; Marks, S.J.; Kebebew, E. Prospektywne badanie 68GA-Dotatate pozytronowej tomografii emisyjnej/tomografii komputerowej w celu wykrywania guzów neuroendokrynnych i nieznanych pierwotnych miejsc i nieznanych pierwotnych miejsc. J. Clin. Oncol., 2016, 34 (6), 588-596.
33. Menda, y.; O'Dorisio, M.S.; Kao, S.; Khanna, G.; Michael, S.; Connolly, M.; Babich, J.; O'Dorisio, T.; Bushnell, D.; Madsen, M. Faza I badanie terapii 90Y-Dotatoc u dzieci i młodych dorosłych z opornymi guzami litymi, które wyrażają receptory somatostatyny. J. Nucl. Med., 2010, 51 (10), 1524-1531.
34. Kong, G.; Hofman, M.S.; Murray, W.K.; Wilson, S.; Wood, P.; Downie, P.; Super, L.; Hogg, A.; UE, P.; Hicks, R.J. Początkowe doświadczenie z galu-68 Dota-oktreotatanem PET/CT i receptorem peptydowym terapią radionuklidową u pacjentów dziecięcych z opornym przerzutowym neuroblastakiem. J. Pediatr. Hematol. Oncol., 2016, 38 (2), 87-96.
35. Zysków, J.E.; Bomanji, J.B.; FERSHT, N.L.; Sullivan, T.; D'Souza, D.; Sullivan, K.P.; Aldridge, M.; Waddington, W.; Gaze, M.N. 177 Radioterapia molekularna -ludotatyatu dla neuroblastaka dziecięcego. J. Nucl. Med., 2011, 52 (7), 1041-1047.