DEFINICE GENOMICKÉHO PROFILU MASLD

Metabolicky asociovaná steatózní jaterní choroba (MASLD) je celosvětově hlavní příčinou chronického jaterního onemocnění s prevalencí přesahující 30 % v populaci. MASLD je úzce spojena s inzulinovou rezistencí a kardiometabolickými stavy a v 20-30 % případů může progredovat do steatohepatitidy (MASH), která se vyznačuje progresivním poškozením jater a zánětem. U pacientů s vyšším rizikem může onemocnění vést k rozvoji pokročilé fibrózy, cirhózy a hepatocelulárního karcinomu (HCC). Jedním z hlavních problémů v klinickém managementu MASLD je absence specifických rizikových biomarkerů a nedostatek účinných léčebných postupů, zejména pro pacienty s pokročilým stádiem onemocnění.

MASLD má dobře zdokumentovanou a obrovskou genetickou složku, přičemž studie identifikovaly několik běžných variant spojených s touto patologií, jako jsou varianty v genech PNPLA3, TM6SF2 a MBOAT7. Tyto dosud identifikované varianty však vysvětlují pouze malou část hereditability MASLD, což naznačuje také příspěvek vzácných ztrátových (LoF) variant. Dále vědecké důkazy naznačují, že akumulace somatických variant, jak v hepatocytech, tak v myeloidních buňkách, by také mohla hrát klíčovou roli v progresi MASLD. Konkrétně klonální hematopoéza nejasného potenciálu (CHIP), což je stav charakterizovaný přítomností hematopoetických klonů se somatickými mutacemi často spojovanými s leukémií a kardiovaskulárními onemocněními, by mohla napomáhat vzniku hepatocelulárního karcinomu. Dosud dostupné důkazy jsou však stále omezené a vyžadují další vyšetřování a studie na větších kohortách.

Současná studie si proto klade za cíl prohloubit tento aspekt analýzou genetického profilu pomocí přístupu sekvenování celého genomu (WGS). Budou sekvenovány vzorky DNA z periferní krve pacientů s pokročilou MASLD a vzorky DNA z periferní krve kontrolních subjektů s různými přidruženými metabolickými rizikovými faktory.

Kromě toho bude také sekvenováno 80 vzorků jaterní tkáně od pacientů s pokročilou MASLD za účelem identifikace specifických somatických mutací. Očekávané výsledky této studie zahrnují identifikaci nových genetických variant spojených s progresí MASLD, zlepšení stratifikace rizika prostřednictvím vývoje polygenních rizikových skóre a identifikaci potenciálních terapeutických cílů. Tato studie představuje zásadní krok pro pochopení biologie MASLD a mohla by mít významné klinické důsledky pro management onemocnění.