DEFINIZIONE DEL PAESAGGIO GENOMICO DELLA MASLD

La Malattia del Fegato Steatosico Associata a Disfunzione Metabolica (MASLD) è una delle principali cause di malattia epatica cronica a livello globale, con una prevalenza superiore al 30% nella popolazione. La MASLD è strettamente associata alla resistenza all'insulina e alle condizioni cardiometaboliche, e nel 20-30% dei casi può progredire in steatoepatite (MASH), caratterizzata da danno epatico progressivo e infiammazione. Nei pazienti a più alto rischio, la malattia può portare all'insorgenza di fibrosi avanzata, cirrosi e carcinoma epatocellulare (HCC). Uno dei principali problemi nella gestione clinica della MASLD è l'assenza di biomarcatori di rischio specifici e la mancanza di trattamenti efficaci, specialmente per i pazienti con malattia in stadio avanzato.

La MASLD ha una componente genetica ben documentata ed enorme, con studi che hanno identificato diverse varianti comuni associate a questa patologia, come quelle nei geni PNPLA3, TM6SF2 e MBOAT7. Tuttavia, queste varianti identificate finora spiegano solo una piccola parte dell'ereditabilità della MASLD, suggerendo anche il contributo di varianti rare di perdita di funzione (LoF). Inoltre, le prove scientifiche indicano che l'accumulo di varianti somatiche, sia negli epatociti che nelle cellule mieloidi, potrebbe svolgere un ruolo chiave nella progressione della MASLD. In particolare, l'emopoiesi clonale di potenziale indeterminato (CHIP), che è una condizione caratterizzata dalla presenza di cloni ematopoietici con mutazioni somatiche spesso associate a leucemia e malattie cardiovascolari, potrebbe favorire l'insorgenza di carcinoma epatocellulare. Tuttavia, le prove disponibili fino ad oggi sono ancora limitate e richiedono ulteriori indagini e studi su coorti più ampie.

Il presente studio mira quindi ad approfondire questo aspetto attraverso l'analisi del profilo genetico utilizzando un approccio di sequenziamento dell'intero genoma (WGS). Verranno sequenziati campioni di DNA da sangue periferico di pazienti con MASLD avanzata e campioni di DNA da sangue periferico di controlli che presentano vari fattori di rischio metabolici associati.

Inoltre, verranno sequenziati anche 80 campioni di tessuto epatico di pazienti con MASLD avanzata per identificare specifiche mutazioni somatiche. I risultati attesi da questo studio includono l'identificazione di nuove varianti genetiche associate alla progressione della MASLD, il miglioramento della stratificazione del rischio attraverso lo sviluppo di punteggi di rischio poligenico e l'identificazione di potenziali bersagli terapeutici. Questo studio rappresenta un passo fondamentale per comprendere la biologia della MASLD e potrebbe avere importanti implicazioni cliniche per la gestione della malattia.