DEFINISJON AV DET GENOMISKE LANDSKAPET AV MASLD

Metabolsk dysfunksjons-assosiert steatotisk leversykdom (MASLD) er en ledende årsak til kronisk leversykdom globalt, med en prevalens som overstiger 30 % i befolkningen. MASLD er strengt assosiert med insulinresistens og kardiometaboliske tilstander, og i 20-30 % av tilfellene kan den utvikle seg til steatohepatitt (MASH), som er preget av progressiv leverskade og betennelse. Hos pasienter med høyere risiko kan sykdommen føre til utvikling av avansert fibrose, cirrose og hepatocellulært karsinom (HCC). Et av hovedproblemene i den kliniske behandlingen av MASLD er fraværet av spesifikke risikobiomarkører og mangelen på effektive behandlinger, spesielt for pasienter med sykdom i avansert stadium.

MASLD har en veldokumentert og enorm genetisk komponent, med studier som har identifisert flere vanlige varianter assosiert med denne patologien, som de i PNPLA3-, TM6SF2- og MBOAT7-genene. Imidlertid forklarer disse variantene identifisert så langt bare en liten del av MASLDs arvelighet, noe som antyder bidraget fra sjeldne tap-av-funksjon (LoF)-varianter også. Videre indikerer vitenskapelige bevis at akkumuleringen av somatiske varianter, både i hepatocytter og myeloidceller, også kan spille en nøkkelrolle i MASLD-progresjon. Spesielt kan klonal hematopoese av ubestemt potensial (CHIP), som er en tilstand preget av tilstedeværelsen av hematopoetiske kloner med somatiske mutasjoner ofte assosiert med leukemi og kardiovaskulære sykdommer, favorisere utbruddet av hepatocellulært karsinom. Imidlertid er bevisene tilgjengelige til dags dato fortsatt begrensede og krever ytterligere undersøkelser og studier på større kohorter.

Denne studien tar derfor sikte på å utdype dette aspektet gjennom analysen av den genetiske profilen ved hjelp av en helgenomsekvensering (WGS)-tilnærming. DNA-prøver fra perifert blod fra pasienter med avansert MASLD og perifert blod DNA-prøver fra kontroller som presenterer ulike assosierte metabolske risikofaktorer vil bli sekvensert.

I tillegg vil 80 levervevsprøver fra pasienter med avansert MASLD også bli sekvensert for å identifisere spesifikke somatiske mutasjoner. De forventede resultatene fra denne studien inkluderer identifikasjon av nye genetiske varianter assosiert med MASLD-progresjon, forbedring av risikostratifisering gjennom utvikling av polygene risikoscorer, og identifikasjon av potensielle terapeutiske mål. Denne studien representerer et grunnleggende skritt for å forstå biologien til MASLD og kan ha viktige kliniske implikasjoner for sykdomsbehandling.