DÉFINITION DU PAYSAGE GÉNOMIQUE DE LA MASLD

La stéatopathie métabolique associée à la dysfonction (MASLD) est l'une des principales causes de maladie hépatique chronique dans le monde, avec une prévalence dépassant 30 % dans la population. La MASLD est strictement associée à la résistance à l'insuline et aux affections cardiométaboliques, et dans 20 à 30 % des cas, elle peut évoluer vers une stéatohépatite (MASH), qui se caractérise par des lésions hépatiques progressives et une inflammation. Chez les patients à risque plus élevé, la maladie peut conduire à l'apparition d'une fibrose avancée, d'une cirrhose et d'un carcinome hépatocellulaire (CHC). L'un des principaux problèmes dans la prise en charge clinique de la MASLD est l'absence de biomarqueurs spécifiques du risque et le manque de traitements efficaces, en particulier pour les patients atteints d'une maladie à un stade avancé.

La MASLD a une composante génétique bien documentée et énorme, des études ayant identifié plusieurs variants communs associés à cette pathologie, tels que ceux des gènes PNPLA3, TM6SF2 et MBOAT7. Cependant, ces variants identifiés jusqu'à présent n'expliquent qu'une petite partie de l'héritabilité de la MASLD, suggérant également la contribution de variants rares de perte de fonction (LoF). En outre, les preuves scientifiques indiquent que l'accumulation de variants somatiques, à la fois dans les hépatocytes et les cellules myéloïdes, pourrait également jouer un rôle clé dans la progression de la MASLD. En particulier, l'hématopoïèse clonale de potentiel indéterminé (CHIP), qui est une affection caractérisée par la présence de clones hématopoïétiques avec des mutations somatiques souvent associées à la leucémie et aux maladies cardiovasculaires, pourrait favoriser l'apparition du carcinome hépatocellulaire. Cependant, les preuves disponibles à ce jour sont encore limitées et nécessitent des investigations supplémentaires et des études sur des cohortes plus larges.

La présente étude vise donc à approfondir cet aspect par l'analyse du profil génétique en utilisant une approche de séquençage du génome entier (WGS). Des échantillons d'ADN de sang périphérique de patients atteints de MASLD avancée et des échantillons d'ADN de sang périphérique de témoins présentant divers facteurs de risque métaboliques associés seront séquencés.

De plus, 80 échantillons de tissu hépatique de patients atteints de MASLD avancée seront également séquencés pour identifier des mutations somatiques spécifiques. Les résultats attendus de cette étude comprennent l'identification de nouveaux variants génétiques associés à la progression de la MASLD, l'amélioration de la stratification du risque par le développement de scores de risque polygéniques et l'identification de cibles thérapeutiques potentielles. Cette étude représente une étape fondamentale pour la compréhension de la biologie de la MASLD et pourrait avoir des implications cliniques importantes pour la prise en charge de la maladie.