DEFINITIE VAN HET GENOMISCH LANDSCHAP VAN MASLD

De Metabolische Dysfunctie-geassocieerde Steatotische Leverziekte (MASLD) is wereldwijd een belangrijke oorzaak van chronische leverziekte, met een prevalentie van meer dan 30% in de populatie. MASLD is sterk geassocieerd met insulineresistentie en cardiometabole aandoeningen, en in 20-30% van de gevallen kan het progressie vertonen naar steatohepatitis (MASH), wat wordt gekenmerkt door progressieve leverschade en ontsteking. Bij patiënten met een hoger risico kan de ziekte leiden tot het ontstaan van gevorderde fibrose, cirrose en hepatocellulair carcinoom (HCC). Een van de belangrijkste problemen in het klinische beheer van MASLD is de afwezigheid van specifieke risicobiomarkers en het gebrek aan effectieve behandelingen, vooral voor patiënten met gevorderde-stadium ziekte.

MASLD heeft een goed gedocumenteerde en enorme genetische component, waarbij studies verschillende veelvoorkomende varianten hebben geïdentificeerd die geassocieerd zijn met deze pathologie, zoals die in de PNPLA3-, TM6SF2- en MBOAT7-genen. Echter, deze tot nu toe geïdentificeerde varianten verklaren slechts een klein deel van de erfelijkheid van MASLD, wat suggereert dat ook de bijdrage van zeldzame verlies-van-functie (LoF) varianten aanwezig is. Verder geeft wetenschappelijk bewijs aan dat de accumulatie van somatische varianten, zowel in hepatocyten als myeloïde cellen, ook een sleutelrol zou kunnen spelen in de progressie van MASLD. In het bijzonder zou clonale hematopoëse van onbepaald potentieel (CHIP), wat een aandoening is die wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van hematopoëtische klonen met somatische mutaties vaak geassocieerd met leukemie en cardiovasculaire ziekten, het ontstaan van hepatocellulair carcinoom kunnen bevorderen. Echter, het beschikbare bewijs tot op heden is nog beperkt en vereist verder onderzoek en studies op grotere cohorten.

De huidige studie beoogt daarom dit aspect te verdiepen door de analyse van het genetisch profiel met behulp van een Whole-Genome Sequencing (WGS) benadering. DNA-monsters van perifeer bloed van patiënten met gevorderde MASLD en perifeer bloed DNA-monsters van controles met verschillende geassocieerde metabole risicofactoren zullen worden gesequenced.

Daarnaast zullen ook 80 leverweefselmonsters van patiënten met gevorderde MASLD worden gesequenced om specifieke somatische mutaties te identificeren. De verwachte resultaten van deze studie omvatten de identificatie van nieuwe genetische varianten geassocieerd met MASLD-progressie, de verbetering van risicostratificatie door de ontwikkeling van polygene risicoscores, en de identificatie van potentiële therapeutische doelwitten. Deze studie vertegenwoordigt een fundamentele stap voor het begrijpen van de biologie van MASLD en zou belangrijke klinische implicaties kunnen hebben voor het beheer van de ziekte.