DEFINITION AV DEN GENOMISKA LANDSSKAPEN AV MASLD

Metabola dysfunktionsassocierad steatotisk leversjukdom (MASLD) är en ledande orsak till kronisk leversjukdom globalt, med en prevalens som överstiger 30 % i befolkningen. MASLD är strikt förknippad med insulinresistens och kardiometabola tillstånd, och i 20–30 % av fallen kan den utvecklas till steatohepatit (MASH), som kännetecknas av progressiv leverskada och inflammation. Hos patienter med högre risk kan sjukdomen leda till uppkomst av avancerad fibros, cirros och hepatocellulärt karcinom (HCC). Ett av de största problemen i den kliniska hanteringen av MASLD är frånvaron av specifika riskbiomarkörer och bristen på effektiva behandlingar, särskilt för patienter med sjukdom i avancerat stadium.

MASLD har en väldokumenterad och omfattande genetisk komponent, med studier som har identifierat flera vanliga varianter förknippade med denna patologi, såsom de i PNPLA3-, TM6SF2- och MBOAT7-generna. Dessa varianter som hittills identifierats förklarar dock bara en liten del av MASLD:s ärftlighet, vilket tyder på bidrag från sällsynta loss-of-function (LoF)-varianter också. Dessutom indikerar vetenskapliga bevis att ackumulering av somatiska varianter, både i hepatocyter och myeloida celler, också kan spela en nyckelroll i MASLD-progressionen. Speciellt klonal hematopoes av obestämd potential (CHIP), som är ett tillstånd kännetecknat av närvaro av hematopoetiska kloner med somatiska mutationer ofta förknippade med leukemi och hjärt-kärlsjukdomar, kan gynna uppkomsten av hepatocellulärt karcinom. Bevisen tillgängliga hittills är dock fortfarande begränsade och kräver ytterligare undersökning och studier på större kohorter.

Den aktuella studien syftar därför till att fördjupa denna aspekt genom analys av den genetiska profilen med en helgenomsekvenseringsmetod (WGS). DNA-prover från perifert blod från patienter med avancerad MASLD och perifert blod DNA-prover från kontroller med olika associerade metaboliska riskfaktorer kommer att sekvenseras.

Dessutom kommer 80 leversvävsprover från patienter med avancerad MASLD också att sekvenseras för att identifiera specifika somatiska mutationer. De förväntade resultaten från denna studie inkluderar identifiering av nya genetiska varianter förknippade med MASLD-progression, förbättring av riskstratifiering genom utveckling av polygena riskpoäng och identifiering av potentiella terapeutiska mål. Denna studie representerar ett grundläggande steg för att förstå MASLD-biologin och kan ha viktiga kliniska implikationer för sjukdomshantering.