DEFINIÇÃO DA PAISAGEM GENÓMICA DA MASLD

A Doença Hepática Esteatótica Associada à Disfunção Metabólica (MASLD) é uma das principais causas de doença hepática crónica globalmente, com uma prevalência superior a 30% na população. A MASLD está estritamente associada à resistência à insulina e a condições cardiometabólicas, e em 20-30% dos casos pode progredir para esteato-hepatite (MASH), que se caracteriza por dano hepático progressivo e inflamação. Em doentes de maior risco, a doença pode levar ao aparecimento de fibrose avançada, cirrose e carcinoma hepatocelular (CHC). Um dos principais problemas na gestão clínica da MASLD é a ausência de biomarcadores de risco específicos e a falta de tratamentos eficazes, especialmente para doentes com doença em estadio avançado.

A MASLD tem um componente genético bem documentado e enorme, com estudos a identificarem várias variantes comuns associadas a esta patologia, como as dos genes PNPLA3, TM6SF2 e MBOAT7. No entanto, estas variantes identificadas até agora explicam apenas uma pequena parte da hereditariedade da MASLD, sugerindo também a contribuição de variantes raras de perda de função (LoF). Além disso, as evidências científicas indicam que o acúmulo de variantes somáticas, tanto em hepatócitos como em células mieloides, também pode desempenhar um papel fundamental na progressão da MASLD. Em particular, a hematopoiese clonal de potencial indeterminado (CHIP), que é uma condição caracterizada pela presença de clones hematopoiéticos com mutações somáticas frequentemente associadas a leucemia e doenças cardiovasculares, poderá favorecer o aparecimento de carcinoma hepatocelular. No entanto, as evidências disponíveis até à data ainda são limitadas e requerem mais investigação e estudos em coortes maiores.

O presente estudo tem, portanto, como objetivo aprofundar este aspeto através da análise do perfil genético utilizando uma abordagem de Sequenciação do Genoma Completo (WGS). Serão sequenciadas amostras de DNA de sangue periférico de doentes com MASLD avançada e amostras de DNA de sangue periférico de controlos que apresentem vários fatores de risco metabólicos associados.

Além disso, também serão sequenciadas 80 amostras de tecido hepático de doentes com MASLD avançada para identificar mutações somáticas específicas. Os resultados esperados deste estudo incluem a identificação de novas variantes genéticas associadas à progressão da MASLD, a melhoria da estratificação de risco através do desenvolvimento de escores de risco poligénico e a identificação de potenciais alvos terapêuticos. Este estudo representa um passo fundamental para a compreensão da biologia da MASLD e pode ter implicações clínicas importantes para a gestão da doença.