DEFINITION DER GENOMISCHEN LANDSCHAFT VON MASLD
DEFINIZIONE DEL PANORAMA GENOMICO DELLA MASLD (DEFINIERUNG DER GENOMLANDSCHAFT DER METABOLISCHEN STEATOTISCHEN LEBERERKRANKUNG)
Die metabolisch assoziierte Steatose-Lebererkrankung (MASLD) ist weltweit eine führende Ursache für chronische Lebererkrankungen mit einer Prävalenz von über 30 % in der Bevölkerung. MASLD ist eng mit Insulinresistenz und kardiometabolischen Erkrankungen verbunden, und in 20-30 % der Fälle kann sie zu Steatohepatitis (MASH) fortschreiten, die durch fortschreitende Leberschädigung und Entzündung gekennzeichnet ist. Bei Patienten mit höherem Risiko kann die Erkrankung zum Auftreten von fortgeschrittener Fibrose, Zirrhose und hepatozellulärem Karzinom (HCC) führen. Eines der Hauptprobleme im klinischen Management von MASLD ist das Fehlen spezifischer Risikobiomarker und der Mangel an wirksamen Behandlungen, insbesondere für Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung.
MASLD hat eine gut dokumentierte und enorme genetische Komponente, wobei Studien mehrere häufige Varianten identifiziert haben, die mit dieser Pathologie assoziiert sind, wie beispielsweise solche in den Genen PNPLA3, TM6SF2 und MBOAT7. Allerdings erklären diese bisher identifizierten Varianten nur einen kleinen Teil der Heritabilität von MASLD, was auf den Beitrag seltener Loss-of-Function (LoF)-Varianten hindeutet. Darüber hinaus deuten wissenschaftliche Erkenntnisse darauf hin, dass die Akkumulation somatischer Varianten sowohl in Hepatozyten als auch in myeloischen Zellen eine Schlüsselrolle beim Fortschreiten von MASLD spielen könnte. Insbesondere die klonale Hämatopoese mit unbestimmtem Potenzial (CHIP), ein Zustand, der durch das Vorhandensein hämatopoetischer Klone mit somatischen Mutationen gekennzeichnet ist, die häufig mit Leukämie und kardiovaskulären Erkrankungen assoziiert sind, könnte das Auftreten von hepatozellulärem Karzinom begünstigen. Die bisher verfügbaren Erkenntnisse sind jedoch noch begrenzt und erfordern weitere Untersuchungen und Studien an größeren Kohorten.
Die aktuelle Studie zielt daher darauf ab, diesen Aspekt durch die Analyse des genetischen Profils mittels Whole-Genome Sequencing (WGS) zu vertiefen. DNA-Proben aus peripherem Blut von Patienten mit fortgeschrittener MASLD und periphere Blut-DNA-Proben von Kontrollpersonen mit verschiedenen assoziierten metabolischen Risikofaktoren werden sequenziert.
Zusätzlich werden 80 Lebergewebeproben von Patienten mit fortgeschrittener MASLD sequenziert, um spezifische somatische Mutationen zu identifizieren. Die erwarteten Ergebnisse dieser Studie umfassen die Identifizierung neuer genetischer Varianten, die mit dem Fortschreiten von MASLD assoziiert sind, die Verbesserung der Risikostratifizierung durch die Entwicklung polygener Risikoscores und die Identifizierung potenzieller therapeutischer Targets. Diese Studie stellt einen grundlegenden Schritt zum Verständnis der Biologie von MASLD dar und könnte wichtige klinische Implikationen für das Krankheitsmanagement haben.
Studienübersicht
Status
Studientyp
Einschreibung (Geschätzt)
Phase
- Unzutreffend
Kontakte und Standorte
Studienkontakt
- Name: Luca Vittorio Carlo Valenti, Doctor
- Telefonnummer: 02 5503 6595
- E-Mail: luca.valenti@policlinico.mi.it
Studienorte
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Milano
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Milan, Milano, Italien, 20122
- Rekrutierung
- Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico - Istituto di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico di natura pubblica
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Kontakt:
- Luca Vittorio Carlo Valenti, Doctor
- Telefonnummer: 0255036565
- E-Mail: luca.valenti@policlinico.mi.it
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
- Erwachsene
- Älterer Erwachsener
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Beschreibung
Einschlusskriterien:
Spezifische Einschlusskriterien für Patienten mit fortgeschrittener MASLD:
- Patienten mit fortgeschrittener MASLD, definiert als Leberfibrose ≥2 und/oder Entwicklung von HCC (hepatozelluläres Karzinom);
- Patienten, die im Rahmen der SERENA-Studie und, falls zutreffend, auch im Rahmen der REASON-Studie eingeschlossen wurden;
- Leberbiopsie bei Verdacht auf Nicht-alkoholische Steatohepatitis (NASH) zum Zeitpunkt der Diagnose;
- Cholezystektomien;
- Alter [40-70 Jahre];
- Patienten, die die Einwilligungserklärung unterschrieben haben.
Spezifische Einschlusskriterien für die Kontrollgruppe:
Blutspender, die an der Liver-Bible-Studie teilnehmen, im Alter zwischen 40 und 70 Jahren, die übergewichtig oder fettleibig sind und mindestens zwei der folgenden Risikofaktoren aufweisen:
- Gestörte Nüchternglukose oder Diabetes Mellitus
- Dyslipidämie
- Arterielle Hypertonie.
Ausschlusskriterien:
Spezifische Ausschlusskriterien für Patienten mit fortgeschrittener MASLD:
- Positivität für chronische Virushepatitis (HCV-RNA und/oder HBsAg);
- Positivität für andere Lebererkrankungen wie autoimmune und virale Hepatitis (Hepatitis B und C), hereditäre Hämochromatose, Alpha-1-Antitrypsin-Mangel oder Morbus Wilson.
Spezifische Ausschlusskriterien für die Kontrollgruppe:
Personen mit chronisch-degenerativen Erkrankungen werden ausgeschlossen, mit Ausnahme von gut eingestelltem Bluthochdruck und Typ-2-Diabetes Mellitus, die keine pharmakologische Therapie erfordern (wie es bereits Standard für die Blutspende-Eignung ist). Ebenfalls ausgeschlossen sind Spender im Alter > 65 und < 40 Jahren.
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Verhütung
- Zuteilung: N / A
- Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
|---|---|
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Experimental: Fortgeschrittene MASLD-Patienten und Stoffwechselkontrollen
Diese Studie zielt darauf ab, vererbte genetische Varianten und somatische Mutationen zu identifizieren, die mit dem Fortschreiten der fortgeschrittenen Stoffwechsel-assoziierten Steatotischen Lebererkrankung (MASLD) in Verbindung stehen. Die Forschung nutzt zwei verschiedene und umfassend charakterisierte Kohorten für die Ganzgenomsequenzierung (WGS) Analyse:
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Der Fokus liegt auf den genetischen und somatischen Varianten, die an der Progression zu fortgeschrittener Fibrose und hepatozellulärem Karzinom beteiligt sind. Durch Whole-Genome-Sequenzierung (WGS) von 800 Patienten mit fortgeschrittener MASLD, 80 Lebergewebeproben und 2000 Kontrollen zielt die Studie darauf ab:
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Identifizierung des genetischen Risikos für fortgeschrittene MASLD
Zeitfenster: 11 Monate
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Die Ergebnisparameter der Studie sind durch zwei verschiedene primäre Endpunkte definiert.
Der erste ist die Anzahl genetischer Varianten, die mit fortgeschrittener MASLD assoziiert sind, angegeben als die Gesamtzahl genetischer Varianten (Keimbahn- und/oder somatische), die eine statistisch signifikante Assoziation mit dem Risiko der Entwicklung einer fortgeschrittenen stoffwechselassoziierten Steatotischen Lebererkrankung (MASLD) aufweisen, definiert als Fibrose ≥ 2 und/oder hepatozelluläres Karzinom.
Die Maßeinheit für diesen Endpunkt ist Anzahl (Anzahl der Varianten).
Der zweite Parameter ist das Odds Ratio (OR) für die Assoziation zwischen Keimbahnvarianten und fortgeschrittener MASLD, berechnet durch den Vergleich des Vorhandenseins spezifischer Keimbahnvarianten in Fällen gegenüber Kontrollen, um die Stärke ihrer Assoziation mit fortgeschrittener MASLD zu bestimmen.
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11 Monate
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Mechanismen, Risikostratifizierung und Therapie
Zeitfenster: 11 Monate
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Diese Studie zielt darauf ab, vererbte genetische Varianten und somatische Mutationen zu identifizieren, die mit dem Fortschreiten der fortgeschrittenen metabolisch assoziierten Steatose-Lebererkrankung (MASLD) in Verbindung stehen, unter Verwendung von zwei unterschiedlichen und umfassend charakterisierten Kohorten für die Ganzgenomsequenzierung (WGS):
Die Ziele der Studie sind:
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11 Monate
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Mitarbeiter und Ermittler
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Geschätzt)
Studienabschluss (Geschätzt)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
Andere Studien-ID-Nummern
- DETECTIVE
Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
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