DEFINITION AF DET GENOMISKE LANDSKAB FOR MASLD

Metabolisk Dysfunktions-Associeret Steatotisk Leversygdom (MASLD) er en førende årsag til kronisk leversygdom globalt, med en prævalens på over 30 % i befolkningen. MASLD er strengt forbundet med insulinresistens og kardiometaboliske tilstande, og i 20-30 % af tilfældene kan den udvikle sig til steatohepatitis (MASH), som er kendetegnet ved progressiv leverskade og inflammation. Hos patienter med højere risiko kan sygdommen føre til udvikling af avanceret fibrose, cirrose og hepatocellulært karcinom (HCC). Et af hovedproblemerne i den kliniske behandling af MASLD er fraværet af specifikke risikobiomarkører og mangel på effektive behandlinger, især for patienter med sygdom i fremskredent stadie.

MASLD har en veldokumenteret og enorm genetisk komponent, hvor studier har identificeret flere almindelige varianter forbundet med denne patologi, såsom dem i PNPLA3-, TM6SF2- og MBOAT7-generne. Dog forklarer disse hidtil identificerede varianter kun en lille del af MASLD's arvelighed, hvilket antyder bidraget fra sjældne loss-of-function (LoF)-varianter også. Derudover indikerer videnskabelig evidens, at akkumuleringen af somatiske varianter, både i hepatocytter og myeloidceller, også kunne spille en nøglerolle i MASLD's progression. Især klonal hematopoese af ubestemt potentiale (CHIP), som er en tilstand kendetegnet ved tilstedeværelsen af hematopoietiske kloner med somatiske mutationer ofte forbundet med leukæmi og kardiovaskulære sygdomme, kan begunstige udviklingen af hepatocellulært karcinom. Dog er den tilgængelige evidens indtil videre stadig begrænset og kræver yderligere undersøgelser og studier på større kohorter.

Det aktuelle studie sigter derfor på at uddybe dette aspekt gennem analysen af den genetiske profil ved hjælp af en Whole-Genome Sequencing (WGS)-tilgang. DNA-prøver fra perifert blod fra patienter med fremskreden MASLD og perifert blod DNA-prøver fra kontroller, der præsenterer forskellige associerede metaboliske risikofaktorer, vil blive sekventeret.

Derudover vil 80 levervævsprøver fra patienter med fremskreden MASLD også blive sekventeret for at identificere specifikke somatiske mutationer. De forventede resultater fra dette studie inkluderer identificeringen af nye genetiske varianter associeret med MASLD-progression, forbedring af risikostratificering gennem udvikling af polygene risikoscorer og identificering af potentielle terapeutiske mål. Dette studie repræsenterer et grundlæggende skridt til forståelse af MASLD's biologi og kunne have vigtige kliniske implikationer for sygdomsbehandling.