Fáze II klinického hodnocení neoadjuvantní léčby Thymalfasinem, inhibitorem PD-1 a chemoradioterapií u pacientů s cStage III adenokarcinomem gastroezofageální junkce

Kritéria pro zařazení:

Věk 18 až 75 let, bez ohledu na pohlaví. Histologicky potvrzený karcinom gastroezofageální junkce (GEJ), který byl podroben neoadjuvantní terapii, s patologií potvrzující, že se jedná převážně o adenokarcinom. Pouze případy Siewertova typu III a Siewertova typu II, které nevyžadují kombinovanou torakotomii, jsou způsobilé.

Stádium nádoru potvrzeno jako cStádium III, vhodné pro kurativní R0 resekci, jak určeno hodnocením gastroenterologického chirurga a radiologického technika před zařazením. Pacienti musí souhlasit s podstoupením neoadjuvantní chemoimunoradioterapie a radikální operace.

Pacienti nesmí mít předchozí systémovou léčbu současného onemocnění, včetně chirurgického zákroku, protinádorové chemoterapie, radioterapie nebo imunoterapie.

Očekávané přežití ≥6 měsíců. Měřitelné nádorové léze definované kritérii RECIST v1.1. Předoperační skóre výkonnostního stavu ECOG 0 nebo 1. Dobrá srdeční funkce, schopnost podstoupit kurativní resekci. Pokud existují klinické indikace, pacienti se základním ischemickým, chlopenním srdečním onemocněním nebo jinými závažnými srdečními stavy by měli podstoupit předoperační hodnocení kardiologem.

Normální funkce hlavních orgánů, s následujícími laboratorními kritérii:

Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,2 x 10^9/l bez použití faktoru stimulujícího kolonie granulocytů v posledních 14 dnech.

Počet trombocytů ≥ 100 x 10^9/l bez krevní transfuze v posledních 14 dnech.

Hemoglobin > 8 g/dl bez krevní transfuze nebo použití erytropoetinu v posledních 14 dnech.

Celkový bilirubin ≤ 1,5 × horní hranice normálu (ULN); pokud je celkový bilirubin > 1,5 × ULN, ale přímý bilirubin ≤ ULN, je zařazení povoleno.

Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 × ULN.

Sérový kreatinin ≤ 1,5 × ULN a clearance kreatininu (vypočtená podle Cockcroft-Gaultova vzorce) ≥ 60 ml/min.

Funkce srážení definovaná mezinárodním normalizovaným poměrem (INR) nebo protrombinovým časem (PT) ≤ 1,5 × ULN.

Normální funkce štítné žlázy, definovaná tyreostimulačním hormonem (TSH) v normálním rozmezí. Pokud je bazální TSH mimo normální rozmezí, pacienti s normálními hladinami celkového T3 (nebo FT3) a FT4 mohou stále být způsobilí.

Normální rozmezí pro profil myokardiálních enzymů (pacienti s izolovanými laboratorními abnormalitami, které vyšetřovatel považuje za klinicky nevýznamné, mohou stále být zařazeni).

Testy funkce štítné žlázy (TSH, FT3/FT4) v normálních mezích nebo s menšími klinicky nevýznamnými abnormalitami.

Váha ≥ 40 kg (včetně) nebo BMI > 18,5. Ženské pacientky: Musí být postmenopauzální (bez menstruace alespoň jeden rok bez jiných příčin) nebo chirurgicky sterilizované (odstranění vaječníků a/nebo dělohy). Ženy v reprodukčním věku musí mít negativní těhotenský test do 7 dnů před první dávkou. Souhlasí s použitím vysoce účinné antikoncepce (roční míra selhání < 1 %) nebo zdržením se heterosexuálního styku od okamžiku informovaného souhlasu až alespoň 120 dnů po poslední dávce studijního léku nebo 9 měsíců po operaci.

Účastník přečetl, porozuměl a podepsal formulář informovaného souhlasu.

Kritéria pro vyloučení:

Pacienti s anamnézou jiných malignit v posledních 5 letech nebo současnými malignitami. Výjimky zahrnují vyléčené lokalizované nádory, jako je bazaliom kůže, spinocelulární karcinom kůže, povrchový karcinom močového měchýře, karcinom prostaty in situ, karcinom děložního čípku in situ, karcinom prsu in situ, karcinom plic I. stadia a kolorektální karcinom I. stadia.

Pacienti plánující podstoupit nebo dříve podstoupivší transplantaci orgánu nebo kostní dřeně.

Pacienti, kteří obdrželi krevní transfuzi do 2 týdnů před první dávkou, mají anamnézu krvácení nebo zaznamenali jakékoli závažné krvácivé příhody (stupeň 3 nebo vyšší podle CTCAE 4.0) do 4 týdnů před screeningem.

Pacienti s abnormalitami srážení a sklonem ke krvácení (INR > 1,5 bez antikoagulancií). Pacienti užívající antikoagulancia nebo antagonisty vitaminu K, jako je warfarin, heparin nebo podobné léky, se mohou účastnit, pokud je INR ≤ 1,5, malá dávka warfarinu (1 mg/den) nebo aspirinu (≤ 100 mg/den) je povolena pro preventivní použití.

Pacienti s arteriálními/venózními tromboembolickými příhodami do 6 měsíců před screeningem, jako je cévní mozková příhoda (včetně přechodných ischemických atak), hluboká žilní trombóza (kromě případů vyřešených po chemoterapii) a plicní embolie.

Pacienti s infarktem myokardu, nekontrolovanými arytmiemi (včetně QTc intervalu ≥ 450 ms u mužů a ≥ 470 ms u žen, s použitím Fridericiova vzorce) do 6 měsíců před první dávkou. Srdeční selhání NYHA třídy III-IV nebo LVEF < 50 % na echokardiogramu.

Analýza moči ukazující proteinurii ≥ ++ a 24hodinová bílkovina v moči > 1,0 g. Faktory ovlivňující absorpci perorálního léku (např. neschopnost polykat, chronický průjem, střevní obstrukce).

Pacienti s infekcí HIV. Pacienti s aktivní tuberkulózou. Pacienti s dlouhodobě nehojícími se ránami nebo neúplným hojením zlomenin. Pacienti s intersticiální pneumonií, pneumokoniózou, radiační pneumonitidou, lékovou pneumonitidou nebo těžce narušenou plicní funkcí, která by mohla interferovat s detekcí a léčbou podezření na plicní toxicitu související s lékem.

Pacienti se známým aktivním nebo podezřelým autoimunitním onemocněním, kromě těch ve stabilním stavu bez systémové imunosupresivní léčby.

Závažná chronická autoimunitní onemocnění, jako je systémový lupus erythematodes; pacienti s anamnézou ulcerózní kolitidy, Crohnovy choroby nebo syndromu dráždivého tračníku; anamnéza sarkoidózy nebo tuberkulózy; aktivní hepatitida B nebo C a infekce HIV.

Dobře kontrolovaná nezávažná autoimunitní onemocnění, jako je dermatitida, artritida, psoriáza, mohou být zařazena. Pacienti s titry viru hepatitidy B < 500 kopií/ml se mohou účastnit.

Pacienti vyžadující systémové kortikosteroidy (> 10 mg/den ekvivalentu prednisonu) nebo jiné imunosupresivní léky do 14 dnů před první dávkou nebo během studie. Lokalizované topické nebo inhalační steroidy nebo substituční léčba adrenálními hormony (≤ 10 mg/den ekvivalentu prednisonu) jsou povoleny.

Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu do 14 dnů před první dávkou. Preventivní antibiotická léčba (např. pro infekci močových cest nebo CHOPN) je povolena.

Pacienti, kteří obdrželi živé vakcíny do 28 dnů před první dávkou. Inaktivované virové vakcíny pro sezónní chřipku jsou povoleny.

Pacienti dříve léčení inhibitory kontrolních bodů, jako jsou inhibitory PD-1, PD-L1 nebo CTLA-4.

Pacienti, kteří obdrželi imunomodulační léčbu (např. thymopentin, thymalfasin, interferony, CAR-T terapii) do 6 měsíců před první dávkou.

Pacienti aktuálně přijímající jinou klinickou studijní léčbu nebo plánující zahájit tuto studijní léčbu do jednoho měsíce od dokončení předchozí klinické studijní léčby.

Známá alergie nebo intolerance na jakýkoli studijní lék nebo jeho složky. Anamnéza zneužívání alkoholu, drog nebo látek. Pacienti, kteří přestali pít, mohou být zařazeni.

Pacienti, kteří nedodržují lékařské pokyny, předepsané léky, nebo mají neúplné záznamy ovlivňující hodnocení účinnosti nebo bezpečnosti.

Těhotné nebo kojící ženy. Pacienti se stavy zvyšujícími riziko účasti ve studii nebo užívání studijního léku, nebo jinými závažnými, akutními nebo chronickými nemocemi, které vyšetřovatel považuje za nevhodné.

Jakékoli jiné stavy, které vyšetřovatel považuje za nevhodné pro klinickou studii.