Fase II-forsøg med neoadjuvant thymalfasin, PD-1-hæmmer og kemoradioterapi til c-stadie III GEJ-adenokarcinom

Inklusionskriterier:

Alder 18 til 75 år, uanset køn. Histologisk bekræftet gastroøsofageal junction (GEJ)-kræft, der har modtaget neoadjuvant terapi, med patologi, der bekræfter, at det primært er adenokarcinom. Kun Siewert Type III og Siewert Type II tilfælde, der ikke kræver kombineret thorakotomi, er berettigede.

Tumorstadie bekræftet som cStage III, egnet til kurativ R0-resektion, som fastlagt af en evaluering af en gastrointestinalkirurg og en radiologisk tekniker før inklusion. Patienter skal acceptere at gennemgå Neoadjuvant kemoimmunoradioterapi og radikal kirurgi.

Patienter må ikke tidligere have modtaget systemisk behandling for den nuværende sygdom, herunder kirurgi, antikræft-kemoterapi, radioterapi eller immunterapi.

Forventet overlevelse ≥6 måneder. Målbare tumorlæsioner som defineret af RECIST v1.1-kriterierne. Præoperativ ECOG-performance status score på 0 eller 1. God hjertefunktion, i stand til at gennemgå en kurativ resektion. Hvis der er kliniske indikationer, skal patienter med underliggende iskæmisk, klapfejl eller andre alvorlige hjerteforhold gennemgå en præoperativ vurdering af en kardiolog.

Normal stor organfunktion med følgende laboratoriekriterier:

Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,2 x 10^9/L uden brug af granulocytkolonistimulerende faktor inden for de sidste 14 dage.

Blodpladeantal ≥ 100 x 10^9/L uden blodtransfusion inden for de sidste 14 dage.

Hæmoglobin > 8 g/dL uden blodtransfusion eller brug af erytropoietin inden for de sidste 14 dage.

Total bilirubin ≤ 1,5 × øvre normalgrænse (ULN); hvis total bilirubin > 1,5 × ULN, men direkte bilirubin ≤ ULN, er inklusion tilladt.

Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN.

Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN og kreatininclearance (beregnet med Cockcroft-Gault-formlen) ≥ 60 mL/min.

Koagulationsfunktion defineret ved international normaliseret ratio (INR) eller protrombin tid (PT) ≤ 1,5 × ULN.

Normal skjoldbruskkirtelfunktion, defineret ved thyreoideastimulerende hormon (TSH) inden for normalområdet. Hvis baseline TSH er uden for normalområdet, kan patienter med normale total T3 (eller FT3) og FT4-niveauer stadig være berettigede.

Normalområde for hjerteenzymprofil (patienter med isolerede laboratorieabnormaliteter anset for klinisk insignifikante af undersøgeren kan stadig inkluderes).

Skjoldbruskkirtelfunktionstests (TSH, FT3/FT4) inden for normale grænser eller med mindre klinisk insignifikante abnormaliteter.

Vægt ≥ 40 kg (inklusiv) eller BMI > 18,5. Kvindelige patienter: Skal være postmenopausale (ingen menstruation i mindst et år uden andre årsager) eller kirurgisk steriliseret (fjernelse af æggestokke og/eller livmoder). Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest inden for 7 dage før første dosis. Accepterer at bruge høj effektiv prævention (årlig fiaskorate < 1%) eller afholde sig fra heteroseksuel samleje fra tidspunktet for informeret samtykke indtil mindst 120 dage efter sidste dosis af undersøgelseslægemidlet eller 9 måneder efter kirurgi.

Deltageren har læst, forstået og underskrevet det informerede samtykkeformular.

Eksklusionskriterier:

Patienter med historie om andre maligniteter inden for de sidste 5 år eller samtidige maligniteter. Undtagelser inkluderer helbredte lokaliserede tumorer såsom basalcellekarcinom i huden, pladecellekarcinom i huden, overfladisk blærekræft, in situ prostatakræft, in situ livmoderhalskræft, in situ brystkræft, stadium I lungekræft og stadium I kolorektal kræft.

Patienter, der planlægger at gennemgå eller tidligere har gennemgået organtransplantation eller knoglemarvstransplantation.

Patienter, der har modtaget blodtransfusion inden for 2 uger før første dosis, har en historie med blødning eller har oplevet nogen alvorlige blødningshændelser (grad 3 eller højere pr. CTCAE 4.0) inden for 4 uger før screening.

Patienter med koagulationsabnormaliteter og blødningstendens (INR > 1,5 uden antikoagulantia). Patienter på antikoagulantia eller vitamin K-antagonister som warfarin, heparin eller lignende lægemidler kan deltage, hvis INR ≤ 1,5; lille dosis warfarin (1 mg/dag) eller aspirin (≤ 100 mg/dag) er tilladt til forebyggende brug.

Patienter med arterielle/venøse tromboemboliske hændelser inden for 6 måneder før screening, såsom apopleksi (inklusive forbigående iskæmiske anfald), dyb venetrombose (eksklusive tilfælde løst efter kemoterapi) og lungeemboli.

Patienter med myokardieinfarkt, ukontrollerede arytmier (inklusive QTc-interval ≥ 450 ms for mænd og ≥ 470 ms for kvinder, ved brug af Fridericia-formlen) inden for 6 måneder før første dosis. NYHA klasse III-IV hjertesvigt eller LVEF < 50% på ekkokardiogram.

Urinanalyse, der indikerer proteinuri ≥ ++ og 24-timers urinprotein > 1,0 g. Faktorer, der påvirker oral lægemiddelabsorption (f.eks. manglende evne til at synke, kronisk diarré, tarmobstruktion).

Patienter med HIV-infektion. Patienter med aktiv tuberkulose. Patienter med længerevarende ikke-helede sår eller ufuldstændig heling af frakturer. Patienter med interstitiel lungebetændelse, pneumokoniose, strålingspneumonitis, lægemiddelrelateret pneumonitis eller alvorligt nedsat lungefunktion, der kunne forstyrre detektion og behandling af mistænkt lægemiddelrelateret pulmonal toksicitet.

Patienter med kendt aktiv eller mistænkt autoimmun sygdom, undtagen dem i en stabil tilstand uden systemisk immunsuppressiv behandling.

Alvorlige kroniske autoimmune sygdomme såsom systemisk lupus erythematosus; patienter med historie om ulcerøs colitis, Crohns sygdom eller irritabel tyktarm; historie om sarkoidose eller tuberkulose; aktiv hepatitis B eller C og HIV-infektion.

Godt kontrollerede ikke-alvorlige autoimmune sygdomme såsom dermatitis, arthritis, psoriasis kan inkluderes. Patienter med hepatitis B-virus titre < 500 kopier/ml kan deltage.

Patienter, der kræver systemiske kortikosteroider (> 10 mg/dag prednisonækvivalent) eller andre immunsuppressive lægemidler inden for 14 dage før første dosis eller under undersøgelsen. Lokaliserede topiske eller inhalerede steroider eller adrenalhormonerstatningsterapi (≤ 10 mg/dag prednisonækvivalent) er tilladt.

Aktive infektioner, der kræver systemisk behandling inden for 14 dage før første dosis. Forebyggende antibiotikabehandling (f.eks. for urinvejsinfektion eller KOL) er tilladt.

Patienter, der har modtaget levende vacciner inden for 28 dage før første dosis. Inaktiverede virale vacciner til sæsoninfluenza er tilladt.

Patienter tidligere behandlet med checkpoint-hæmmere som PD-1, PD-L1 eller CTLA-4-hæmmere.

Patienter, der modtog immunmodulerende behandlinger (f.eks. thymopentin, thymalfasin, interferoner, CAR-T-terapi) inden for 6 måneder før første dosis.

Patienter, der i øjeblikket modtager andre kliniske undersøgelsesbehandlinger eller planlægger at starte denne undersøgelsesbehandling inden for en måned efter afslutning af en tidligere klinisk undersøgelsesbehandling.

Kendt allergi eller intolerance over for ethvert undersøgelseslægemiddel eller dets komponenter. Historie med alkohol-, stof- eller stofmisbrug. Patienter, der er holdt op med at drikke, kan inkluderes.

Patienter, der ikke overholder medicinske instruktioner, ordinerede lægemidler eller har ufuldstændige optegnelser, der påvirker effektivitets- eller sikkerhedsvurderinger.

Gravide eller ammende kvinder. Patienter med tilstande, der øger risikoen for deltagelse i undersøgelsen eller brug af undersøgelseslægemidlet, eller andre alvorlige, akutte eller kroniske sygdomme anset for uegnede af undersøgeren.

Enhver anden tilstand, som undersøgeren anser for uegnet til den kliniske prøve.