Fase II-studie av neoadjuvant thymalfasin, PD-1-hemmer og kjemoradioterapi for cStage III GEJ-adenokarsinom

Inklusjonskriterier:

Alder 18 til 75 år, uavhengig av kjønn. Histologisk bekreftet gastroøsofageal overgangskreft (GEJ) som har fått neoadjuvant behandling, med patologi som bekrefter at det hovedsakelig er adenokarcinom. Kun Siewert type III og Siewert type II tilfeller som ikke krever kombinert torakotomi er kvalifisert.

Tumorstadium bekreftet som cStage III, egnet for kurativ R0-reseksjon, som fastsatt av en evaluering fra en gastrointestinal kirurg og en radiologisk tekniker før inkludering. Pasienter må samtykke til å gjennomgå neoadjuvant kjemoiimmunostrålebehandling og radikal kirurgi.

Pasienter må ikke ha fått tidligere systemisk behandling for den nåværende sykdommen, inkludert kirurgi, antikreft kjemoterapi, strålebehandling eller immunterapi.

Forventet overlevelse ≥6 måneder. Målbare tumorlesjoner som definert av RECIST v1.1-kriteriene. Preoperativ ECOG prestasjonsstatus score på 0 eller 1. God hjertefunksjon, i stand til å gjennomgå en kurativ reseksjon. Hvis det er kliniske indikasjoner, bør pasienter med underliggende iskemisk, hjerteklaffesykdom eller andre alvorlige hjerteforhold gjennomgå preoperativ vurdering av en kardiolog.

Normal stororganfunksjon, med følgende laboratoriekriterier:

Absolutt neutrofiltall (ANC) ≥ 1,2 x 10^9/L i fravær av bruk av granulocytkolonistimulerende faktor innen de siste 14 dagene.

Blodplater ≥ 100 x 10^9/L i fravær av blodoverføring innen de siste 14 dagene.

Hemoglobin > 8 g/dL i fravær av blodoverføring eller bruk av erytropoetin innen de siste 14 dagene.

Totalt bilirubin ≤ 1,5 × øvre normalgrense (ULN); hvis totalt bilirubin > 1,5 × ULN, men direkte bilirubin ≤ ULN, er inkludering tillatt.

Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN.

Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN og kreatininklarering (beregnet med Cockcroft-Gault-formelen) ≥ 60 mL/min.

Koagulasjonsfunksjon definert av internasjonal normalisert forhold (INR) eller protrombin tid (PT) ≤ 1,5 × ULN.

Normal skjoldbruskkjertelfunksjon, definert av thyreoideastimulerende hormon (TSH) innenfor normalområdet. Hvis basislinje TSH er utenfor normalområdet, kan pasienter med normale total T3 (eller FT3) og FT4-nivåer fortsatt være kvalifisert.

Normalområde for hjerteenzymprofil (pasienter med isolerte laboratorieavvik som anses som klinisk ubetydelige av forskeren kan fortsatt inkluderes).

Skjoldbruskkjertelfunksjonstester (TSH, FT3/FT4) innenfor normale grenser eller med mindre klinisk ubetydelige avvik.

Vekt ≥ 40 kg (inklusive) eller BMI > 18,5. Kvinner: Må være postmenopausale (ingen menstruasjon i minst ett år uten andre årsaker) eller kirurgisk steriliserte (fjernelse av eggstokkene og/eller livmoren).Kvinner i fruktbar alder må ha en negativ graviditetstest innen 7 dager før første dose.Samtykke til å bruke svært effektiv prevensjon (årlig feilrate < 1 %) eller avstå fra heteroseksuell samleie fra tidspunktet for informert samtykke til minst 120 dager etter siste dose av studiemiddelet eller 9 måneder etter kirurgi.

Deltakeren har lest, forstått og signert informert samtykkeskjemaet.

Eksklusjonskriterier:

Pasienter med historie om andre maligniteter innen de siste 5 årene eller samtidige maligniteter. Unntak inkluderer kurert lokaliserte tumorer som basalcellekarsinom i huden, planocellulært karsinom i huden, overfladisk blærekreft, in situ prostatakreft, in situ livmorhalskreft, in situ brystkreft, stadium I lungekreft og stadium I kolorektal kreft.

Pasienter som planlegger å gjennomgå eller tidligere har gjennomgått organtransplantasjon eller beinmargstransplantasjon.

Pasienter som har fått blodoverføring innen 2 uker før første dose, har historie om blødning, eller har opplevd noen alvorlige blødningshendelser (grad 3 eller høyere per CTCAE 4.0) innen 4 uker før screening.

Pasienter med koagulasjonsforstyrrelser og blødningstendens (INR > 1,5 uten antikoagulantia). Pasienter på antikoagulantia eller vitamin K-antagonister som warfarin, heparin eller lignende medisiner kan delta hvis INR ≤ 1,5, små doser warfarin (1 mg/dag) eller aspirin (≤ 100 mg/dag) er tillatt for forebyggende bruk.

Pasienter med arteriell/venøs tromboembolisk hendelse innen 6 måneder før screening, som slag (inkludert forbigående iskemiske angrep), dyp venetrombose (unntatt tilfeller løst etter kjemoterapi) og lungeemboli.

Pasienter med hjerteinfarkt, ukontrollerte arytmier (inkludert QTc-intervall ≥ 450 ms for menn og ≥ 470 ms for kvinner, ved bruk av Fridericia-formelen) innen 6 måneder før første dose.NYHA klasse III-IV hjertefeil eller LVEF < 50 % på ekkokardiogram.

Urinanalyse som indikerer proteinuri ≥ ++ og 24-timers urinprotein > 1,0 g. Faktorer som påvirker oral legemiddelabsorpsjon (f.eks. manglende evne til å svelge, kronisk diaré, tarmobstruksjon).

Pasienter med HIV-infeksjon. Pasienter med aktiv tuberkulose. Pasienter med langvarige uhelbredede sår eller ufullstendig helbredelse av brudd. Pasienter med interstitiell lungebetennelse, støvlunge, stråleindusert lungebetennelse, legemiddelrelatert lungebetennelse eller alvorlig svekket lungefunksjon som kan forstyrre deteksjon og behandling av mistenkt legemiddelrelatert pulmonal toksisitet.

Pasienter med kjent aktiv eller mistenkt autoimmun sykdom, unntatt de i en stabil tilstand uten systemisk immunosuppressiv behandling.

Alvorlige kroniske autoimmune sykdommer som systemisk lupus erythematosus; pasienter med historie om ulcerøs kolitt, Crohns sykdom eller irritabel tarm; historie om sarkoidose eller tuberkulose; aktiv hepatitt B eller C, og HIV-infeksjon.

Godt kontrollerte ikke-alvorlige autoimmune sykdommer som dermatitt, leddbetennelse, psoriasis kan inkluderes. Pasienter med hepatitis B-virus titler < 500 kopier/ml kan delta.

Pasienter som krever systemiske kortikosteroider (> 10 mg/dag prednisonekvivalent) eller andre immundempende legemidler innen 14 dager før første dose eller under studien. Lokale topiske eller inhalerte steroider eller binyrebarkhormonerstatningsterapi (≤ 10 mg/dag prednisonekvivalent) er tillatt.

Aktive infeksjoner som krever systemisk behandling innen 14 dager før første dose. Forebyggende antibiotikabehandling (f.eks. for urinveisinfeksjon eller KOLS) er tillatt.

Pasienter som har fått levende vaksiner innen 28 dager før første dose. Inaktiverte virusvaksiner for sesonginfluensa er tillatt.

Pasienter tidligere behandlet med sjekkpunkthemmere som PD-1, PD-L1 eller CTLA-4-hemmere.

Pasienter som mottok immunmodulerende behandlinger (f.eks. tymopentin, tymalfasin, interferoner, CAR-T-terapi) innen 6 måneder før første dose.

Pasienter som for tiden mottar andre kliniske studierbehandlinger eller planlegger å starte denne studienbehandlingen innen en måned etter fullført tidligere klinisk studienbehandling.

Kjent allergi eller intoleranse mot noe studiemiddel eller dets komponenter. Historie med alkohol-, narkotika- eller substansmisbruk. Pasienter som har sluttet å drikke kan inkluderes.

Pasienter som ikke følger medisinske instruksjoner, forskrevne medisiner, eller har ufullstendige journaler som påvirker effektivitets- eller sikkerhetsvurderinger.

Gravide eller ammende kvinner. Pasienter med tilstander som øker risikoen for studie deltakelse eller studiemiddelbruk, eller andre alvorlige, akutte eller kroniske sykdommer som anses uegnet av forskeren.

Eventuelle andre forhold som forskeren anser som uegnet for den kliniske studien.