Phase-II-Studie zur neoadjuvanten Therapie mit Thymalfasin, PD-1-Inhibitor und Chemoradiotherapie bei cStage-III-Adenokarzinom des ösophagogastralen Übergangs

Einschlusskriterien:

Alter 18 bis 75 Jahre, unabhängig vom Geschlecht. Histologisch bestätigter gastroösophagealer Übergangskrebs (GEJ), der eine neoadjuvante Therapie erhalten hat, wobei die Pathologie bestätigt, dass es sich hauptsächlich um ein Adenokarzinom handelt. Nur Siewert-Typ-III- und Siewert-Typ-II-Fälle, die keine kombinierte Thorakotomie erfordern, sind berechtigt.

Tumorstadium bestätigt als cStadium III, geeignet für kurative R0-Resektion, wie durch eine Bewertung durch einen gastrointestinalen Chirurgen und einen radiologischen Techniker vor der Aufnahme bestimmt. Patienten müssen sich einer neoadjuvanten Chemoimmunoradiotherapie und radikalen Operation unterziehen.

Patienten dürfen keine vorherige systemische Behandlung für die aktuelle Erkrankung erhalten haben, einschließlich Operation, antitumoraler Chemotherapie, Strahlentherapie oder Immuntherapie.

Erwartete Überlebensdauer von ≥6 Monaten. Messbare Tumorläsionen gemäß RECIST-v1.1-Kriterien. Präoperativer ECOG-Leistungsstatus-Score von 0 oder 1. Gute Herzfunktion, fähig, eine kurative Resektion zu durchlaufen. Bei klinischen Indikationen sollten Patienten mit zugrunde liegender ischämischer, valvulärer Herzerkrankung oder anderen schwerwiegenden Herzleiden eine präoperative Beurteilung durch einen Kardiologen durchlaufen.

Normale Funktion der Hauptorgane, mit folgenden Laborkriterien:

Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,2 x 10^9/L in Abwesenheit von Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor in den letzten 14 Tagen.

Thrombozytenzahl ≥ 100 x 10^9/L in Abwesenheit von Bluttransfusionen in den letzten 14 Tagen.

Hämoglobin > 8 g/dL in Abwesenheit von Bluttransfusionen oder Erythropoetin-Anwendung in den letzten 14 Tagen.

Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × der oberen Grenze des Normalbereichs (ULN); wenn Gesamtbilirubin > 1,5 × ULN, aber direktes Bilirubin ≤ ULN, ist die Aufnahme erlaubt.

Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN.

Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN und Kreatinin-Clearance (berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel) ≥ 60 mL/min.

Gerinnungsfunktion definiert durch International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 × ULN.

Normale Schilddrüsenfunktion, definiert durch Schilddrüsen-stimulierendes Hormon (TSH) innerhalb des Normalbereichs. Wenn der basale TSH außerhalb des Normalbereichs liegt, können Patienten mit normalen Gesamt-T3- (oder FT3-) und FT4-Spiegeln dennoch berechtigt sein.

Normalbereich für das Myocardenzymprofil (Patienten mit isolierten Laboranomalien, die vom Prüfer als klinisch unbedeutend erachtet werden, können dennoch eingeschlossen werden).

Schilddrüsenfunktionstests (TSH, FT3/FT4) innerhalb normaler Grenzen oder mit geringfügigen klinisch unbedeutenden Abweichungen.

Gewicht ≥ 40 kg (inklusive) oder BMI > 18,5. Weibliche Patienten: Müssen postmenopausal sein (keine Menstruation für mindestens ein Jahr ohne andere Ursachen) oder chirurgisch sterilisiert (Entfernung der Eierstöcke und/oder Gebärmutter). Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis einen negativen Schwangerschaftstest haben. Einverständnis zur Verwendung hochwirksamer Kontrazeption (jährliche Ausfallrate < 1%) oder Enthaltung von heterosexuellem Geschlechtsverkehr von der Zeit der Einwilligung nach Aufklärung bis mindestens 120 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments oder 9 Monate nach der Operation.

Der Teilnehmer hat die Einwilligungserklärung gelesen, verstanden und unterschrieben.

Ausschlusskriterien:

Patienten mit einer Vorgeschichte anderer Malignome innerhalb der letzten 5 Jahre oder gleichzeitigen Malignomen. Ausnahmen umfassen geheilte lokalisierte Tumore wie Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut, oberflächlicher Blasenkrebs, in-situ-Prostatakrebs, in-situ-Zervixkrebs, in-situ-Brustkrebs, Stadium-I-Lungenkrebs und Stadium-I-Kolorektalkrebs.

Patienten, die sich einer Organ- oder Knochenmarktransplantation unterziehen möchten oder bereits unterzogen haben.

Patienten, die innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis eine Bluttransfusion erhalten haben, eine Blutungsgeschichte haben oder innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening schwere Blutungsereignisse (Grad 3 oder höher gemäß CTCAE 4.0) erlebt haben.

Patienten mit Gerinnungsanomalien und Blutungsneigung (INR > 1,5 ohne Antikoagulantien). Patienten unter Antikoagulantien oder Vitamin-K-Antagonisten wie Warfarin, Heparin oder ähnlichen Medikamenten können teilnehmen, wenn INR ≤ 1,5, niedrig dosiertes Warfarin (1 mg/Tag) oder Aspirin (≤ 100 mg/Tag) zur präventiven Anwendung erlaubt ist.

Patienten mit arteriellen/venösen thromboembolischen Ereignissen innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening, wie Schlaganfall (einschließlich transitorischer ischämischer Attacken), tiefe Venenthrombose (ausgenommen Fälle, die nach Chemotherapie aufgelöst wurden) und Lungenembolie.

Patienten mit Myokardinfarkt, unkontrollierten Arrhythmien (einschließlich QTc-Intervall ≥ 450 ms für Männer und ≥ 470 ms für Frauen, unter Verwendung der Fridericia-Formel) innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis. NYHA-Klasse-III-IV-Herzinsuffizienz oder LVEF < 50% im Echokardiogramm.

Urinanalyse mit Proteinurie ≥ ++ und 24-Stunden-Urinprotein > 1,0 g. Faktoren, die die orale Medikamentenabsorption beeinflussen (z.B. Unfähigkeit zu schlucken, chronischer Durchfall, Darmobstruktion).

Patienten mit HIV-Infektion. Patienten mit aktiver Tuberkulose. Patienten mit lang anhaltenden unverheilten Wunden oder unvollständiger Heilung von Frakturen. Patienten mit interstitieller Pneumonie, Pneumokoniose, Strahlenpneumonitis, medikamenteninduzierter Pneumonitis oder schwer eingeschränkter Lungenfunktion, die die Erkennung und Behandlung vermuteter medikamenteninduzierter pulmonaler Toxizität beeinträchtigen könnten.

Patienten mit bekannten aktiven oder vermuteten Autoimmunerkrankungen, außer solchen in einem stabilen Zustand ohne systemische immunsuppressive Behandlung.

Schwere chronische Autoimmunerkrankungen wie systemischer Lupus erythematodes; Patienten mit Vorgeschichte von Colitis ulcerosa, Morbus Crohn oder Reizdarmsyndrom; Vorgeschichte von Sarkoidose oder Tuberkulose; aktive Hepatitis B oder C und HIV-Infektion.

Gut kontrollierte nicht-schwere Autoimmunerkrankungen wie Dermatitis, Arthritis, Psoriasis können eingeschlossen werden. Patienten mit Hepatitis-B-Virus-Titern < 500 Kopien/ml können teilnehmen.

Patienten, die systemische Kortikosteroide (> 10 mg/Tag Prednison-Äquivalent) oder andere immunsuppressive Medikamente innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis oder während der Studie benötigen. Lokal begrenzte topische oder inhalative Steroide oder Nebennierenhormonersatztherapie (≤ 10 mg/Tag Prednison-Äquivalent) sind erlaubt.

Aktive Infektionen, die eine systemische Behandlung innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis erfordern. Präventive Antibiotikabehandlung (z.B. für Harnwegsinfektion oder COPD) ist erlaubt.

Patienten, die innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis Lebendimpfstoffe erhalten haben. Inaktivierte Virusimpfstoffe für saisonale Grippe sind erlaubt.

Patienten, die zuvor mit Checkpoint-Inhibitoren wie PD-1-, PD-L1- oder CTLA-4-Inhibitoren behandelt wurden.

Patienten, die innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis immunmodulatorische Behandlungen (z.B. Thymopentin, Thymalfasin, Interferone, CAR-T-Therapie) erhalten haben.

Patienten, die derzeit andere klinische Studienbehandlungen erhalten oder planen, diese Studienbehandlung innerhalb eines Monats nach Abschluss einer vorherigen klinischen Studienbehandlung zu beginnen.

Bekannte Allergie oder Unverträglichkeit gegenüber einem Studienmedikament oder seinen Bestandteilen. Vorgeschichte von Alkohol-, Drogen- oder Substanzmissbrauch. Patienten, die mit dem Trinken aufgehört haben, können eingeschlossen werden.

Patienten, die medizinischen Anweisungen, verschriebenen Medikamenten nicht nachkommen oder unvollständige Aufzeichnungen haben, die Wirksamkeits- oder Sicherheitsbewertungen beeinträchtigen.

Schwangere oder stillende Frauen. Patienten mit Zuständen, die das Risiko der Studienteilnahme oder der Studienmedikamentenanwendung erhöhen, oder andere schwere, akute oder chronische Erkrankungen, die vom Prüfer als ungeeignet erachtet werden.

Alle anderen Bedingungen, die der Prüfer für das klinische Verfahren als ungeeignet erachtet.