Essai de phase II du Thymalfasin néoadjuvant, de l'inhibiteur de PD-1 et de la chimioradiothérapie pour l'adénocarcinome du cardia de stade cIII

Critères d'inclusion :

Âgés de 18 à 75 ans, quel que soit le sexe. Cancer de la jonction gastro-œsophagienne (JGO) confirmé histologiquement, ayant reçu un traitement néoadjuvant, avec une pathologie confirmant qu'il s'agit principalement d'un adénocarcinome. Seuls les cas de type Siewert III et de type Siewert II ne nécessitant pas de thoracotomie combinée sont éligibles.

Stade tumoral confirmé comme cStage III, adapté à une résection R0 curative, tel que déterminé par une évaluation par un chirurgien gastro-intestinal et un technicien radiologique avant l'inclusion. Les patients doivent accepter de subir une chimioimmunoradiothérapie néoadjuvante et une chirurgie radicale.

Les patients ne doivent pas avoir reçu de traitement systémique antérieur pour la maladie actuelle, y compris la chirurgie, la chimiothérapie antitumorale, la radiothérapie ou l'immunothérapie.

Survie attendue ≥ 6 mois. Lésions tumorales mesurables selon les critères RECIST v1.1. Score de performance ECOG préopératoire de 0 ou 1. Bonne fonction cardiaque, capable de subir une résection curative. S'il y a des indications cliniques, les patients atteints de maladies cardiaques ischémiques, valvulaires ou autres maladies cardiaques graves sous-jacentes doivent subir une évaluation préopératoire par un cardiologue.

Fonction normale des principaux organes, avec les critères de laboratoire suivants :

Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥ 1,2 × 10^9/L en l'absence d'utilisation de facteur de stimulation des colonies de granulocytes au cours des 14 derniers jours.

Numération plaquettaire ≥ 100 × 10^9/L en l'absence de transfusion sanguine au cours des 14 derniers jours.

Hémoglobine > 8 g/dL en l'absence de transfusion sanguine ou d'utilisation d'érythropoïétine au cours des 14 derniers jours.

Bilirubine totale ≤ 1,5 × la limite supérieure de la normale (LSN) ; si la bilirubine totale > 1,5 × LSN mais la bilirubine directe ≤ LSN, l'inclusion est autorisée.

Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 × LSN.

Créatinine sérique ≤ 1,5 × LSN et clairance de la créatinine (calculée par la formule de Cockcroft-Gault) ≥ 60 mL/min.

Fonction de coagulation définie par le rapport international normalisé (INR) ou le temps de prothrombine (TP) ≤ 1,5 × LSN.

Fonction thyroïdienne normale, définie par l'hormone thyréostimulante (TSH) dans les limites normales. Si la TSH de base est en dehors des limites normales, les patients avec des niveaux normaux de T3 totale (ou FT3) et FT4 peuvent toujours être éligibles.

Plage normale pour le profil des enzymes myocardiques (les patients avec des anomalies de laboratoire isolées jugées cliniquement non significatives par l'investigateur peuvent toujours être inclus).

Tests de fonction thyroïdienne (TSH, FT3/FT4) dans les limites normales ou avec des anomalies cliniquement non significatives mineures.

Poids ≥ 40 kg (inclus) ou IMC > 18,5. Patientes : Doivent être ménopausées (pas de règles depuis au moins un an sans autres causes) ou stérilisées chirurgicalement (ablation des ovaires et/ou de l'utérus). Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif dans les 7 jours précédant la première dose. Accepter d'utiliser une contraception hautement efficace (taux d'échec annuel < 1 %) ou s'abstenir de rapports hétérosexuels du moment du consentement éclairé jusqu'à au moins 120 jours après la dernière dose du médicament de l'étude ou 9 mois après la chirurgie.

Le participant a lu, compris et signé le formulaire de consentement éclairé.

Critères d'exclusion :

Patients avec des antécédents d'autres tumeurs malignes au cours des 5 dernières années ou des tumeurs malignes concomitantes. Exceptions : tumeurs localisées guéries telles que le carcinome basocellulaire de la peau, le carcinome épidermoïde de la peau, le cancer superficiel de la vessie, le cancer in situ de la prostate, le cancer in situ du col de l'utérus, le cancer in situ du sein, le cancer du poumon de stade I et le cancer colorectal de stade I.

Patients prévoyant de subir ou ayant déjà subi une transplantation d'organe ou de moelle osseuse.

Patients ayant reçu une transfusion sanguine dans les 2 semaines précédant la première dose, ayant des antécédents de saignement ou ayant subi tout événement hémorragique grave (grade 3 ou supérieur selon CTCAE 4.0) dans les 4 semaines précédant le dépistage.

Patients avec des anomalies de coagulation et des tendances hémorragiques (INR > 1,5 sans anticoagulants). Les patients sous anticoagulants ou antagonistes de la vitamine K comme la warfarine, l'héparine ou des médicaments similaires peuvent participer si INR ≤ 1,5, une faible dose de warfarine (1 mg/jour) ou d'aspirine (≤ 100 mg/jour) est autorisée pour un usage préventif.

Patients avec des événements thromboemboliques artériels/veineux dans les 6 mois précédant le dépistage, tels qu'un accident vasculaire cérébral (y compris les attaques ischémiques transitoires), une thrombose veineuse profonde (à l'exclusion des cas résolus après chimiothérapie) et une embolie pulmonaire.

Patients avec un infarctus du myocarde, des arythmies non contrôlées (y compris un intervalle QTc ≥ 450 ms pour les hommes et ≥ 470 ms pour les femmes, en utilisant la formule de Fridericia) dans les 6 mois précédant la première dose. Insuffisance cardiaque de classe III-IV NYHA ou FEVG < 50 % à l'échocardiogramme.

Analyse d'urine indiquant une protéinurie ≥ ++ et une protéinurie des 24 heures > 1,0 g. Facteurs affectant l'absorption orale du médicament (par exemple, incapacité à avaler, diarrhée chronique, obstruction intestinale).

Patients infectés par le VIH. Patients atteints de tuberculose active. Patients avec des plaies de longue durée non cicatrisées ou une guérison incomplète de fractures. Patients atteints de pneumonie interstitielle, de pneumoconiose, de pneumonie radique, de pneumonie médicamenteuse ou d'une fonction pulmonaire gravement altérée pouvant interférer avec la détection et le traitement d'une toxicité pulmonaire suspectée liée au médicament.

Patients avec des maladies auto-immunes actives ou suspectées connues, sauf celles dans un état stable sans traitement immunosuppresseur systémique.

Maladies auto-immunes chroniques graves telles que le lupus érythémateux systémique ; patients avec des antécédents de colite ulcéreuse, de maladie de Crohn ou de syndrome du côlon irritable ; antécédents de sarcoïdose ou de tuberculose ; hépatite B ou C active, et infection par le VIH.

Maladies auto-immunes non graves bien contrôlées comme la dermatite, l'arthrite, le psoriasis peuvent être incluses. Patients avec des titres de virus de l'hépatite B < 500 copies/mL peuvent participer.

Patients nécessitant des corticostéroïdes systémiques (> 10 mg/jour d'équivalent prednisone) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la première dose ou pendant l'étude. Les stéroïdes topiques ou inhalés localisés ou le traitement de remplacement des hormones surrénales (≤ 10 mg/jour d'équivalent prednisone) sont autorisés.

Infections actives nécessitant un traitement systémique dans les 14 jours précédant la première dose. Le traitement antibiotique préventif (par exemple, pour une infection des voies urinaires ou une BPCO) est autorisé.

Patients ayant reçu des vaccins vivants dans les 28 jours précédant la première dose. Les vaccins viraux inactivés pour la grippe saisonnière sont autorisés.

Patients précédemment traités avec des inhibiteurs de points de contrôle comme PD-1, PD-L1 ou des inhibiteurs de CTLA-4.

Patients ayant reçu des traitements immunomodulateurs (par exemple, thymopentine, thymalfasine, interférons, thérapie CAR-T) dans les 6 mois précédant la première dose.

Patients recevant actuellement d'autres traitements d'étude clinique ou prévoyant de commencer ce traitement d'étude dans un mois suivant la fin d'un traitement d'étude clinique précédent.

Allergie ou intolérance connue à tout médicament de l'étude ou à ses composants. Antécédents d'abus d'alcool, de drogues ou de substances. Les patients ayant arrêté de boire peuvent être inclus.

Patients non conformes aux instructions médicales, aux médicaments prescrits ou ayant des dossiers incomplets affectant les évaluations d'efficacité ou de sécurité.

Femmes enceintes ou allaitantes. Patients avec des conditions augmentant le risque de participation à l'étude ou d'utilisation du médicament de l'étude, ou d'autres maladies graves, aiguës ou chroniques jugées inappropriées par l'investigateur.

Toute autre condition que l'investigateur juge inappropriée pour l'essai clinique.