Studio di Fase II sul Thymalfasin Neoadiuvante, Inibitore PD-1 e Chemioradioterapia per l'Adenocarcinoma GEJ in Stadio III

Criteri di inclusione:

Età compresa tra 18 e 75 anni, indipendentemente dal genere. Cancro della giunzione gastroesofagea (GEJ) confermato istologicamente che ha ricevuto terapia neoadiuvante, con patologia che conferma che si tratta prevalentemente di adenocarcinoma. Sono eleggibili solo i casi di tipo Siewert III e Siewert II che non richiedono toracotomia combinata.

Stadio tumorale confermato come cStage III, idoneo per resezione curativa R0, come determinato da una valutazione di un chirurgo gastrointestinale e di un tecnico radiologico prima dell'arruolamento. I pazienti devono accettare di sottoporsi a chemioimmunoradioterapia neoadiuvante e chirurgia radicale.

I pazienti non devono aver ricevuto precedenti trattamenti sistemici per la malattia attuale, inclusi chirurgia, chemioterapia antitumorale, radioterapia o immunoterapia.

Sopravvivenza prevista di ≥6 mesi. Lesioni tumorali misurabili come definito dai criteri RECIST v1.1. Stato di performance ECOG preoperatorio di 0 o 1. Buona funzione cardiaca, in grado di sottoporsi a resezione curativa. Se ci sono indicazioni cliniche, i pazienti con cardiopatia ischemica, valvolare sottostante o altre gravi condizioni cardiache dovrebbero sottoporsi a valutazione preoperatoria da parte di un cardiologo.

Funzione degli organi principali normale, con i seguenti criteri di laboratorio:

Conteggio assoluto dei neutrofili (ANC) ≥ 1,2 x 10^9/L in assenza di uso di fattore stimolante le colonie di granulociti negli ultimi 14 giorni.

Piastrine ≥ 100 x 10^9/L in assenza di trasfusione di sangue negli ultimi 14 giorni.

Emoglobina > 8 g/dL in assenza di trasfusione di sangue o uso di eritropoietina negli ultimi 14 giorni.

Bilirubina totale ≤ 1,5 × il limite superiore del normale (ULN); se la bilirubina totale > 1,5 × ULN ma la bilirubina diretta ≤ ULN, l'inclusione è consentita.

Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN.

Creatinina sierica ≤ 1,5 × ULN e clearance della creatinina (calcolata con la formula di Cockcroft-Gault) ≥ 60 mL/min.

Funzione coagulativa definita da rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) ≤ 1,5 × ULN.

Funzione tiroidea normale, definita da ormone tireostimolante (TSH) entro l'intervallo normale. Se il TSH basale è al di fuori dell'intervallo normale, i pazienti con livelli normali di T3 totale (o FT3) e FT4 possono ancora essere eleggibili.

Intervallo normale per il profilo degli enzimi miocardici (i pazienti con anomalie di laboratorio isolate considerate clinicamente insignificanti dallo sperimentatore possono ancora essere inclusi).

Test di funzionalità tiroidea (TSH, FT3/FT4) entro limiti normali o con minori anomalie clinicamente insignificanti.

Peso ≥ 40 kg (incluso) o BMI > 18,5. Pazienti di sesso femminile: Devono essere in post-menopausa (nessuna mestruazione per almeno un anno senza altre cause) o sterilizzate chirurgicamente (rimozione di ovaie e/o utero). Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo entro 7 giorni prima della prima dose. Accettano di utilizzare una contraccezione altamente efficace (tasso di fallimento annuale < 1%) o astenersi da rapporti eterosessuali dal momento del consenso informato fino ad almeno 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio o 9 mesi dopo l'intervento chirurgico.

Il partecipante ha letto, compreso e firmato il modulo di consenso informato.

Criteri di esclusione:

Pazienti con storia di altre neoplasie negli ultimi 5 anni o neoplasie concomitanti. Eccezioni includono tumori localizzati curati come carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle, cancro superficiale della vescica, cancro prostatico in situ, cancro cervicale in situ, cancro mammario in situ, cancro polmonare di stadio I e cancro colorettale di stadio I.

Pazienti che pianificano di sottoporsi o che si sono precedentemente sottoposti a trapianto di organi o midollo osseo.

Pazienti che hanno ricevuto una trasfusione di sangue entro 2 settimane prima della prima dose, hanno una storia di sanguinamento o hanno sperimentato qualsiasi evento emorragico grave (grado 3 o superiore secondo CTCAE 4.0) entro 4 settimane prima dello screening.

Pazienti con anomalie della coagulazione e tendenze emorragiche (INR > 1,5 senza anticoagulanti). Pazienti in terapia anticoagulante o con antagonisti della vitamina K come warfarin, eparina o farmaci simili possono partecipare se INR ≤ 1,5, warfarin a basso dosaggio (1 mg/giorno) o aspirina (≤ 100 mg/giorno) sono consentiti per uso preventivo.

Pazienti con eventi tromboembolici arteriosi/venosi entro 6 mesi prima dello screening, come ictus (inclusi attacchi ischemici transitori), trombosi venosa profonda (esclusi i casi risolti dopo chemioterapia) ed embolia polmonare.

Pazienti con infarto miocardico, aritmie non controllate (incluso intervallo QTc ≥ 450 ms per maschi e ≥ 470 ms per femmine, utilizzando la formula di Fridericia) entro 6 mesi prima della prima dose. Insufficienza cardiaca NYHA classe III-IV o LVEF < 50% all'ecocardiogramma.

Analisi delle urine che indica proteinuria ≥ ++ e proteine urinarie delle 24 ore > 1,0 g. Fattori che influenzano l'assorbimento del farmaco orale (es. incapacità di deglutire, diarrea cronica, ostruzione intestinale).

Pazienti con infezione da HIV. Pazienti con tubercolosi attiva. Pazienti con ferite di lunga data non guarite o guarigione incompleta di fratture. Pazienti con polmonite interstiziale, pneumoconiosi, polmonite da radiazioni, polmonite da farmaci o funzione polmonare gravemente compromessa che potrebbe interferire con il rilevamento e il trattamento della sospetta tossicità polmonare correlata al farmaco.

Pazienti con malattie autoimmuni attive note o sospette, eccetto quelle in uno stato stabile senza trattamento immunosoppressivo sistemico.

Malattie autoimmuni croniche gravi come lupus eritematoso sistemico; pazienti con storia di colite ulcerosa, morbo di Crohn o sindrome dell'intestino irritabile; storia di sarcoidosi o tubercolosi; epatite B o C attiva e infezione da HIV.

Malattie autoimmuni non gravi ben controllate come dermatite, artrite, psoriasi possono essere incluse. Pazienti con titoli del virus dell'epatite B < 500 copie/ml possono partecipare.

Pazienti che richiedono corticosteroidi sistemici (> 10 mg/giorno di equivalente di prednisone) o altri farmaci immunosoppressivi entro 14 giorni prima della prima dose o durante lo studio. Steroidi topici localizzati o inalati o terapia sostitutiva con ormoni surrenali (≤ 10 mg/giorno di equivalente di prednisone) sono consentiti.

Infezioni attive che richiedono trattamento sistemico entro 14 giorni prima della prima dose. Trattamento antibiotico preventivo (es. per infezioni del tratto urinario o BPCO) è consentito.

Pazienti che hanno ricevuto vaccini vivi entro 28 giorni prima della prima dose. Vaccini virali inattivati per l'influenza stagionale sono consentiti.

Pazienti precedentemente trattati con inibitori dei checkpoint come PD-1, PD-L1 o inibitori di CTLA-4.

Pazienti che hanno ricevuto trattamenti immunomodulatori (es. timopentina, timalfasina, interferoni, terapia CAR-T) entro 6 mesi prima della prima dose.

Pazienti che attualmente ricevono altri trattamenti di studio clinico o pianificano di iniziare questo trattamento di studio entro un mese dal completamento di un precedente trattamento di studio clinico.

Allergia o intolleranza nota a qualsiasi farmaco in studio o ai suoi componenti. Storia di abuso di alcol, droghe o sostanze. Pazienti che hanno smesso di bere possono essere inclusi.

Pazienti che non rispettano le istruzioni mediche, i farmaci prescritti o hanno registrazioni incomplete che influenzano le valutazioni di efficacia o sicurezza.

Donne in gravidanza o in allattamento. Pazienti con condizioni che aumentano il rischio di partecipazione allo studio o uso del farmaco in studio, o altre malattie gravi, acute o croniche ritenute non idonee dallo sperimentatore.

Qualsiasi altra condizione che lo sperimentatore ritenga non idonea per la sperimentazione clinica.