Ensayo de fase II de timalfasina neoadyuvante, inhibidor de PD-1 y quimiorradioterapia para adenocarcinoma de la unión gastroesofágica en estadio clínico III

Criterios de inclusión:

Edad de 18 a 75 años, independientemente del género. Cáncer de la unión gastroesofágica (UGE) confirmado histológicamente que ha recibido terapia neoadyuvante, con patología que confirma que es predominantemente adenocarcinoma. Solo son elegibles los casos de tipo Siewert III y tipo Siewert II que no requieren toracotomía combinada.

Estadio tumoral confirmado como cStage III, adecuado para resección curativa R0, según lo determinado por una evaluación de un cirujano gastrointestinal y un técnico radiológico antes de la inscripción. Los pacientes deben aceptar someterse a quimioinmunorradioterapia neoadyuvante y cirugía radical.

Los pacientes no deben haber recibido tratamiento sistémico previo para la enfermedad actual, incluida cirugía, quimioterapia antitumoral, radioterapia o inmunoterapia.

Supervivencia esperada de ≥6 meses. Lesiones tumorales medibles según los criterios RECIST v1.1. Estado funcional preoperatorio ECOG de 0 o 1. Buena función cardíaca, capaz de someterse a una resección curativa. Si hay indicaciones clínicas, los pacientes con cardiopatía isquémica subyacente, valvular u otras afecciones cardíacas graves deben someterse a una evaluación preoperatoria por un cardiólogo.

Función normal de los órganos principales, con los siguientes criterios de laboratorio:

Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1.2 x 10^9/L en ausencia del uso de factor estimulante de colonias de granulocitos en los últimos 14 días.

Recuento de plaquetas ≥ 100 x 10^9/L en ausencia de transfusión de sangre en los últimos 14 días.

Hemoglobina > 8 g/dL en ausencia de transfusión de sangre o uso de eritropoyetina en los últimos 14 días.

Bilirrubina total ≤ 1.5 × el límite superior de lo normal (LSN); si la bilirrubina total > 1.5 × LSN pero la bilirrubina directa ≤ LSN, se permite la inclusión.

Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2.5 × LSN.

Creatinina sérica ≤ 1.5 × LSN y aclaramiento de creatinina (calculado por la fórmula de Cockcroft-Gault) ≥ 60 mL/min.

Función de coagulación definida por el índice internacional normalizado (INR) o tiempo de protrombina (TP) ≤ 1.5 × LSN.

Función tiroidea normal, definida por la hormona estimulante de la tiroides (TSH) dentro del rango normal. Si la TSH basal está fuera del rango normal, los pacientes con niveles normales de T3 total (o FT3) y FT4 aún pueden ser elegibles.

Rango normal para el perfil de enzimas cardíacas (los pacientes con anomalías aisladas de laboratorio consideradas clínicamente insignificantes por el investigador aún pueden incluirse).

Pruebas de función tiroidea (TSH, FT3/FT4) dentro de los límites normales o con anomalías menores clínicamente insignificantes.

Peso ≥ 40 kg (inclusive) o IMC > 18.5. Pacientes femeninas: deben ser posmenopáusicas (sin menstruación durante al menos un año sin otras causas) o esterilizadas quirúrgicamente (extirpación de ovarios y/o útero). Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa dentro de los 7 días previos a la primera dosis. Aceptan usar anticoncepción altamente efectiva (tasa de fallo anual < 1%) o abstenerse de relaciones heterosexuales desde el momento del consentimiento informado hasta al menos 120 días después de la última dosis del fármaco del estudio o 9 meses después de la cirugía.

El participante ha leído, comprendido y firmado el formulario de consentimiento informado.

Criterios de exclusión:

Pacientes con antecedentes de otras neoplasias malignas en los últimos 5 años o neoplasias malignas concurrentes. Excepciones incluyen tumores localizados curados como carcinoma de células basales de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel, cáncer de vejiga superficial, cáncer de próstata in situ, cáncer cervical in situ, cáncer de mama in situ, cáncer de pulmón en estadio I y cáncer colorrectal en estadio I.

Pacientes que planean someterse o se han sometido previamente a trasplante de órgano o médula ósea.

Pacientes que han recibido una transfusión de sangre dentro de las 2 semanas antes de la primera dosis, tienen antecedentes de sangrado o experimentaron cualquier evento de sangrado grave (grado 3 o superior según CTCAE 4.0) dentro de las 4 semanas antes del cribado.

Pacientes con anomalías de coagulación y tendencias hemorrágicas (INR > 1.5 sin anticoagulantes). Los pacientes que toman anticoagulantes o antagonistas de la vitamina K como warfarina, heparina o fármacos similares pueden participar si INR ≤ 1.5, se permite warfarina en dosis bajas (1 mg/día) o aspirina (≤ 100 mg/día) para uso preventivo.

Pacientes con eventos tromboembólicos arteriales/venosos dentro de los 6 meses antes del cribado, como accidente cerebrovascular (incluidos ataques isquémicos transitorios), trombosis venosa profunda (excluyendo casos resueltos después de la quimioterapia) y embolia pulmonar.

Pacientes con infarto de miocardio, arritmias no controladas (incluido intervalo QTc ≥ 450 ms para hombres y ≥ 470 ms para mujeres, usando la fórmula de Fridericia) dentro de los 6 meses antes de la primera dosis. Insuficiencia cardíaca clase III-IV de la NYHA o FEVI < 50% en el ecocardiograma.

Análisis de orina que indica proteinuria ≥ ++ y proteína en orina de 24 horas > 1.0 g. Factores que afectan la absorción oral del fármaco (p. ej., incapacidad para tragar, diarrea crónica, obstrucción intestinal).

Pacientes con infección por VIH. Pacientes con tuberculosis activa. Pacientes con heridas de larga data no cicatrizadas o cicatrización incompleta de fracturas. Pacientes con neumonía intersticial, neumoconiosis, neumonitis por radiación, neumonitis relacionada con fármacos o función pulmonar gravemente deteriorada que podría interferir con la detección y el tratamiento de la toxicidad pulmonar sospechada relacionada con el fármaco.

Pacientes con enfermedades autoinmunes activas conocidas o sospechadas, excepto aquellas en estado estable sin tratamiento inmunosupresor sistémico.

Enfermedades autoinmunes crónicas graves como lupus eritematoso sistémico; pacientes con antecedentes de colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn o síndrome del intestino irritable; antecedentes de sarcoidosis o tuberculosis; hepatitis B o C activa e infección por VIH.

Enfermedades autoinmunes no graves bien controladas como dermatitis, artritis, psoriasis pueden incluirse. Los pacientes con títulos del virus de la hepatitis B < 500 copias/ml pueden participar.

Pacientes que requieren corticosteroides sistémicos (> 10 mg/día equivalente de prednisona) u otros fármacos inmunosupresores dentro de los 14 días antes de la primera dosis o durante el estudio. Se permiten esteroides tópicos o inhalados localizados o terapia de reemplazo hormonal suprarrenal (≤ 10 mg/día equivalente de prednisona).

Infecciones activas que requieren tratamiento sistémico dentro de los 14 días antes de la primera dosis. Se permite el tratamiento antibiótico preventivo (p. ej., para infección del tracto urinario o EPOC).

Pacientes que han recibido vacunas vivas dentro de los 28 días antes de la primera dosis. Se permiten vacunas virales inactivadas para la gripe estacional.

Pacientes tratados previamente con inhibidores de puntos de control como PD-1, PD-L1 o inhibidores de CTLA-4.

Pacientes que recibieron tratamientos inmunomoduladores (p. ej., timopentina, timalfasina, interferones, terapia CAR-T) dentro de los 6 meses antes de la primera dosis.

Pacientes que actualmente reciben otros tratamientos de estudio clínico o planean comenzar este tratamiento de estudio dentro de un mes de completar un tratamiento de estudio clínico anterior.

Alergia o intolerancia conocida a cualquier fármaco del estudio o sus componentes. Antecedentes de abuso de alcohol, drogas o sustancias. Los pacientes que han dejado de beber pueden incluirse.

Pacientes que no cumplen con las instrucciones médicas, medicamentos recetados o tienen registros incompletos que afectan las evaluaciones de eficacia o seguridad.

Mujeres embarazadas o en período de lactancia. Pacientes con afecciones que aumentan el riesgo de participación en el estudio o uso del fármaco del estudio, u otras enfermedades graves, agudas o crónicas consideradas inadecuadas por el investigador.

Cualquier otra condición que el investigador considere inadecuada para el ensayo clínico.