Fase II-onderzoek naar neoadjuvante Thymalfasin, PD-1-remmer en chemoradiotherapie voor cStadium III GEJ-adenocarcinoom

Insluitingscriteria:

Leeftijd 18 tot 75 jaar, ongeacht geslacht. Histologisch bevestigde kanker van de gastro-oesofageale overgang (GEJ) die neoadjuvante therapie heeft ondergaan, met pathologie die bevestigt dat het voornamelijk adenocarcinoom is. Alleen Siewert Type III en Siewert Type II gevallen die geen gecombineerde thoracotomie vereisen, komen in aanmerking.

Tumorstadium bevestigd als cStage III, geschikt voor curatieve R0-resectie, zoals bepaald door een evaluatie door een gastro-intestinale chirurg en een radioloog vóór inschrijving. Patiënten moeten akkoord gaan met het ondergaan van neoadjuvante chemo-immunoradiotherapie en radicale chirurgie.

Patiënten mogen geen eerdere systemische behandeling hebben gehad voor de huidige ziekte, inclusief chirurgie, antitumorchemotherapie, radiotherapie of immunotherapie.

Verwachte overleving van ≥6 maanden. Meetbare tumorlaesies zoals gedefinieerd door RECIST v1.1-criteria. Preoperatieve ECOG-prestatiestatus score van 0 of 1. Goede hartfunctie, in staat om een curatieve resectie te ondergaan. Indien er klinische indicaties zijn, moeten patiënten met onderliggende ischemische, klephartaandoeningen of andere ernstige hartcondities een preoperatieve beoordeling door een cardioloog ondergaan.

Normale functie van de belangrijkste organen, met de volgende laboratoriumcriteria:

Absolute neutrofielentelling (ANC) ≥ 1,2 x 10^9/L bij afwezigheid van gebruik van granulocyt-koloniestimulerende factor in de afgelopen 14 dagen.

Bloedplaatjestelling ≥ 100 x 10^9/L bij afwezigheid van bloedtransfusie in de afgelopen 14 dagen.

Hemoglobine > 8 g/dL bij afwezigheid van bloedtransfusie of gebruik van erytropoëtine in de afgelopen 14 dagen.

Totaal bilirubine ≤ 1,5 × de bovengrens van normaal (ULN); als totaal bilirubine > 1,5 × ULN maar direct bilirubine ≤ ULN, is insluiting toegestaan.

Aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN.

Serumcreatinine ≤ 1,5 × ULN en creatinineklaring (berekend met de Cockcroft-Gault-formule) ≥ 60 mL/min.

Stollingsfunctie gedefinieerd door internationaal genormaliseerde ratio (INR) of protrombinetijd (PT) ≤ 1,5 × ULN.

Normale schildklierfunctie, gedefinieerd door thyreoïdstimulerend hormoon (TSH) binnen het normale bereik. Indien basale TSH buiten het normale bereik ligt, kunnen patiënten met normale totale T3 (of FT3) en FT4-niveaus nog steeds in aanmerking komen.

Normaal bereik voor het myocardiale enzymprofiel (patiënten met geïsoleerde laboratoriumafwijkingen die door de onderzoeker als klinisch niet-significant worden beschouwd, kunnen nog steeds worden opgenomen).

Schildklierfunctietesten (TSH, FT3/FT4) binnen normale limieten of met kleine klinisch niet-significante afwijkingen.

Gewicht ≥ 40 kg (inclusief) of BMI > 18,5. Vrouwelijke patiënten: Moeten postmenopauzaal zijn (geen menstruatie gedurende minstens één jaar zonder andere oorzaken) of chirurgisch gesteriliseerd (verwijdering van eierstokken en/of baarmoeder). Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 7 dagen vóór de eerste dosis een negatieve zwangerschapstest hebben. Akkoord gaan met het gebruik van zeer effectieve anticonceptie (jaarlijks faalpercentage < 1%) of onthouding van heteroseksuele geslachtsgemeenschap vanaf het moment van geïnformeerde toestemming tot minstens 120 dagen na de laatste dosis van het studie medicijn of 9 maanden na de operatie.

De deelnemer heeft het geïnformeerde toestemmingsformulier gelezen, begrepen en ondertekend.

Uitsluitingscriteria:

Patiënten met een voorgeschiedenis van andere maligniteiten binnen de afgelopen 5 jaar of gelijktijdige maligniteiten. Uitzonderingen zijn genezen gelokaliseerde tumoren zoals basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid, oppervlakkige blaaskanker, in-situ prostaatkanker, in-situ baarmoederhalskanker, in-situ borstkanker, stadium I longkanker en stadium I colorectale kanker.

Patiënten die van plan zijn een orgaan- of beenmergtransplantatie te ondergaan of dit eerder hebben ondergaan.

Patiënten die binnen 2 weken vóór de eerste dosis een bloedtransfusie hebben ontvangen, een voorgeschiedenis van bloedingen hebben, of binnen 4 weken vóór screening ernstige bloedingen (graad 3 of hoger volgens CTCAE 4.0) hebben ervaren.

Patiënten met stollingsafwijkingen en bloedingstendensen (INR > 1,5 zonder antistollingsmiddelen). Patiënten die antistollingsmiddelen of vitamine K-antagonisten zoals warfarine, heparine of vergelijkbare geneesmiddelen gebruiken, kunnen deelnemen als INR ≤ 1,5; kleine doses warfarine (1 mg/dag) of aspirine (≤ 100 mg/dag) zijn toegestaan voor preventief gebruik.

Patiënten met arteriële/veneuze trombo-embolische gebeurtenissen binnen 6 maanden vóór screening, zoals beroerte (inclusief voorbijgaande ischemische aanvallen), diepe veneuze trombose (exclusief gevallen opgelost na chemotherapie) en longembolie.

Patiënten met een hartinfarct, ongecontroleerde aritmieën (inclusief QTc-interval ≥ 450 ms voor mannen en ≥ 470 ms voor vrouwen, gebruikmakend van de Fridericia-formule) binnen 6 maanden vóór de eerste dosis. NYHA klasse III-IV hartfalen of LVEF < 50% op echocardiogram.

Urineanalyse die proteïnurie ≥ ++ en 24-uurs urine-eiwit > 1,0 g aangeeft. Factoren die de orale geneesmiddelenabsorptie beïnvloeden (bijv. onvermogen om te slikken, chronische diarree, darmobstructie).

Patiënten met HIV-infectie. Patiënten met actieve tuberculose. Patiënten met langdurige ongenezen wonden of onvolledige genezing van fracturen. Patiënten met interstitiële pneumonie, pneumoconiose, bestralingspneumonitis, geneesmiddelgerelateerde pneumonitis of ernstig verminderde longfunctie die de detectie en behandeling van vermoedelijke geneesmiddelgerelateerde pulmonale toxiciteit zou kunnen belemmeren.

Patiënten met bekende actieve of vermoedelijke auto-immuunziekten, behalve diegenen in een stabiele toestand zonder systemische immunosuppressieve behandeling.

Ernstige chronische auto-immuunziekten zoals systemische lupus erythematosus; patiënten met een voorgeschiedenis van colitis ulcerosa, ziekte van Crohn of prikkelbare darmsyndroom; voorgeschiedenis van sarcoïdose of tuberculose; actieve hepatitis B of C, en HIV-infectie.

Goed gecontroleerde niet-ernstige auto-immuunziekten zoals dermatitis, artritis, psoriasis kunnen worden opgenomen. Patiënten met hepatitis B-virus titers < 500 kopieën/ml kunnen deelnemen.

Patiënten die systemische corticosteroïden (> 10 mg/dag prednison-equivalent) of andere immunosuppressiva nodig hebben binnen 14 dagen vóór de eerste dosis of tijdens de studie. Lokale topische of geïnhaleerde steroïden of bijnierhormoonvervangende therapie (≤ 10 mg/dag prednison-equivalent) zijn toegestaan.

Actieve infecties die systemische behandeling vereisen binnen 14 dagen vóór de eerste dosis. Preventieve antibiotische behandeling (bijv. voor urineweginfectie of COPD) is toegestaan.

Patiënten die levende vaccins hebben ontvangen binnen 28 dagen vóór de eerste dosis. Geïnactiveerde virale vaccins voor seizoensgriep zijn toegestaan.

Patiënten die eerder zijn behandeld met checkpointremmers zoals PD-1, PD-L1 of CTLA-4-remmers.

Patiënten die immunomodulerende behandelingen (bijv. thymopentine, thymalfasine, interferonen, CAR-T-therapie) hebben ontvangen binnen 6 maanden vóór de eerste dosis.

Patiënten die momenteel andere klinische studiebehandelingen ontvangen of van plan zijn om deze studiebehandeling te starten binnen één maand na voltooiing van een eerdere klinische studiebehandeling.

Bekende allergie of intolerantie voor enig studie medicijn of de componenten ervan. Voorgeschiedenis van alcohol-, drugs- of middelenmisbruik. Patiënten die zijn gestopt met drinken kunnen worden opgenomen.

Patiënten die niet voldoen aan medische instructies, voorgeschreven medicatie, of onvolledige dossiers hebben die de effectiviteits- of veiligheidsbeoordelingen beïnvloeden.

Zwangere of zogende vrouwen. Patiënten met aandoeningen die het risico op deelname aan de studie of gebruik van het studie medicijn verhogen, of andere ernstige, acute of chronische ziekten die door de onderzoeker als ongeschikt worden beschouwd.

Alle andere omstandigheden die de onderzoeker ongeschikt acht voor de klinische studie.