Ensaio de Fase II com Timalfasina Neoadjuvante, Inibidor de PD-1 e Quimiorradioterapia para Adenocarcinoma da Junção Esofagogástrica em Estadio III

Critérios de Inclusão:

Idade entre 18 e 75 anos, independentemente do género. Cancro da junção gastroesofágica (JGE) confirmado histologicamente que tenha recebido terapia neoadjuvante, com patologia a confirmar que é predominantemente adenocarcinoma. Apenas casos do tipo Siewert III e Siewert II que não necessitem de toracotomia combinada são elegíveis.

Estádio do tumor confirmado como cEstádio III, adequado para ressecção curativa R0, conforme determinado por uma avaliação de um cirurgião gastrointestinal e um técnico radiológico antes da inclusão. Os doentes devem concordar em realizar Quimioimunorradioterapia Neoadjuvante e cirurgia radical.

Os doentes não devem ter recebido tratamento sistémico prévio para a doença atual, incluindo cirurgia, quimioterapia antitumoral, radioterapia ou imunoterapia.

Sobrevivência esperada ≥6 meses. Lesões tumorais mensuráveis conforme definido pelos critérios RECIST v1.1. Estado de desempenho ECOG pré-operatório de 0 ou 1. Boa função cardíaca, capaz de suportar uma ressecção curativa. Se houver indicações clínicas, doentes com doença cardíaca isquémica, valvular subjacente ou outras condições cardíacas graves devem realizar avaliação pré-operatória por um cardiologista.

Função normal dos principais órgãos, com os seguintes critérios laboratoriais:

Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1,2 x 10^9/L na ausência de uso de fator estimulante de colónias de granulócitos nos últimos 14 dias.

Contagem de plaquetas ≥ 100 x 10^9/L na ausência de transfusão de sangue nos últimos 14 dias.

Hemoglobina > 8 g/dL na ausência de transfusão de sangue ou uso de eritropoietina nos últimos 14 dias.

Bilirrubina total ≤ 1,5 × o limite superior do normal (LSN); se bilirrubina total > 1,5 × LSN mas bilirrubina direta ≤ LSN, a inclusão é permitida.

Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × LSN.

Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN e depuração de creatinina (calculada pela fórmula de Cockcroft-Gault) ≥ 60 mL/min.

Função de coagulação definida por razão normalizada internacional (INR) ou tempo de protrombina (TP) ≤ 1,5 × LSN.

Função tiroideia normal, definida por hormona estimulante da tiroide (TSH) dentro dos valores normais. Se a TSH basal estiver fora do intervalo normal, doentes com níveis normais de T3 total (ou FT3) e FT4 podem ainda ser elegíveis.

Intervalo normal para o perfil de enzimas miocárdicas (doentes com anomalias laboratoriais isoladas consideradas clinicamente insignificantes pelo investigador podem ainda ser incluídos).

Testes de função tiroideia (TSH, FT3/FT4) dentro dos limites normais ou com pequenas anomalias clinicamente insignificantes.

Peso ≥ 40 kg (inclusive) ou IMC > 18,5. Doentes do sexo feminino: Devem ser pós-menopáusicas (sem menstruação há pelo menos um ano sem outras causas) ou esterilizadas cirurgicamente (remoção de ovários e/ou útero). Mulheres em idade fértil devem ter um teste de gravidez negativo nos 7 dias anteriores à primeira dose. Concordar em usar contraceção altamente eficaz (taxa de falha anual < 1%) ou abster-se de relações heterossexuais desde o momento do consentimento informado até pelo menos 120 dias após a última dose do medicamento em estudo ou 9 meses após a cirurgia.

O participante leu, compreendeu e assinou o formulário de consentimento informado.

Critérios de Exclusão:

Doentes com historial de outras malignidades nos últimos 5 anos ou malignidades concomitantes. Exceções incluem tumores localizados curados, como carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele, cancro da bexiga superficial, cancro da próstata in situ, cancro do colo do útero in situ, cancro da mama in situ, cancro do pulmão estádio I e cancro colorretal estádio I.

Doentes que planeiem realizar ou que tenham realizado previamente transplante de órgão ou medula óssea.

Doentes que receberam transfusão de sangue nas 2 semanas anteriores à primeira dose, tenham historial de hemorragia ou tenham experienciado qualquer evento hemorrágico grave (grau 3 ou superior segundo CTCAE 4.0) nas 4 semanas anteriores ao rastreio.

Doentes com anomalias de coagulação e tendência para hemorragia (INR > 1,5 sem anticoagulantes). Doentes sob anticoagulantes ou antagonistas da vitamina K como varfarina, heparina ou fármacos similares podem participar se INR ≤ 1,5; varfarina em dose baixa (1 mg/dia) ou aspirina (≤ 100 mg/dia) é permitida para uso preventivo.

Doentes com eventos tromboembólicos arteriais/venosos nos 6 meses anteriores ao rastreio, como acidente vascular cerebral (incluindo ataques isquémicos transitórios), trombose venosa profunda (excluindo casos resolvidos pós-quimioterapia) e embolia pulmonar.

Doentes com enfarte do miocárdio, arritmias não controladas (incluindo intervalo QTc ≥ 450 ms para homens e ≥ 470 ms para mulheres, usando a fórmula de Fridericia) nos 6 meses anteriores à primeira dose. Insuficiência cardíaca classe III-IV da NYHA ou FEVE < 50% no ecocardiograma.

Urinálise indicando proteinúria ≥ ++ e proteína urinária de 24 horas > 1,0 g. Fatores que afetem a absorção oral do fármaco (por exemplo, incapacidade de engolir, diarreia crónica, obstrução intestinal).

Doentes com infeção por VIH. Doentes com tuberculose ativa. Doentes com feridas de longa duração não cicatrizadas ou cicatrização incompleta de fraturas. Doentes com pneumonia intersticial, pneumoconiose, pneumonite por radiação, pneumonite relacionada com fármacos ou função pulmonar gravemente comprometida que possa interferir com a deteção e tratamento de toxicidade pulmonar suspeita relacionada com o fármaco.

Doentes com doenças autoimunes ativas conhecidas ou suspeitas, exceto aquelas em estado estável sem tratamento imunossupressor sistémico.

Doenças autoimunes crónicas graves, como lúpus eritematoso sistémico; doentes com historial de colite ulcerosa, doença de Crohn ou síndrome do intestino irritável; historial de sarcoidose ou tuberculose; hepatite B ou C ativa e infeção por VIH.

Doenças autoimunes não graves bem controladas, como dermatite, artrite, psoríase, podem ser incluídas. Doentes com títulos do vírus da hepatite B < 500 cópias/ml podem participar.

Doentes que necessitem de corticosteroides sistémicos (> 10 mg/dia equivalente de prednisona) ou outros fármacos imunossupressores nos 14 dias anteriores à primeira dose ou durante o estudo. Esteroides tópicos localizados ou inalados ou terapia de reposição hormonal adrenal (≤ 10 mg/dia equivalente de prednisona) são permitidos.

Infeções ativas que necessitem de tratamento sistémico nos 14 dias anteriores à primeira dose. Tratamento antibiótico preventivo (por exemplo, para infeção do trato urinário ou DPOC) é permitido.

Doentes que receberam vacinas vivas nos 28 dias anteriores à primeira dose. Vacinas virais inativadas para gripe sazonal são permitidas.

Doentes previamente tratados com inibidores de pontos de verificação como PD-1, PD-L1 ou inibidores de CTLA-4.

Doentes que receberam tratamentos imunomoduladores (por exemplo, timopentina, timalfasina, interferões, terapia CAR-T) nos 6 meses anteriores à primeira dose.

Doentes atualmente a receber outros tratamentos de estudo clínico ou a planear iniciar este tratamento de estudo dentro de um mês após completar um tratamento de estudo clínico anterior.

Alergia conhecida ou intolerância a qualquer fármaco em estudo ou seus componentes. Historial de abuso de álcool, drogas ou substâncias. Doentes que tenham parado de beber podem ser incluídos.

Doentes que não cumpram as instruções médicas, medicação prescrita ou tenham registos incompletos que afetem avaliações de eficácia ou segurança.

Mulheres grávidas ou a amamentar. Doentes com condições que aumentem o risco de participação no estudo ou uso do fármaco em estudo, ou outras doenças graves, agudas ou crónicas consideradas inadequadas pelo investigador.

Quaisquer outras condições que o investigador considere inadequadas para o ensaio clínico.