Фаза II исследования неоадъювантного применения тимальфазина, ингибитора PD-1 и химиолучевой терапии при cStage III аденокарциноме гастроэзофагеального перехода

Критерии включения:

Возраст от 18 до 75 лет, независимо от пола. Гистологически подтвержденный рак гастроэзофагеального перехода (ГЭП), получивший неоадъювантную терапию, с патологическим подтверждением преимущественно аденокарциномы. Только случаи типа III по Сиверту и типа II по Сиверту, не требующие комбинированной торакотомии, являются приемлемыми.

Стадия опухоли подтверждена как cStage III, подходящая для куративной R0-резекции, как определено оценкой гастроинтестинального хирурга и радиологического техника до включения в исследование. Пациенты должны согласиться на проведение неоадъювантной химиоиммунолучевой терапии и радикальной операции.

Пациенты не должны были получать предшествующее системное лечение текущего заболевания, включая хирургическое вмешательство, противоопухолевую химиотерапию, лучевую терапию или иммунотерапию.

Ожидаемая продолжительность жизни ≥6 месяцев. Измеряемые опухолевые поражения, определенные критериями RECIST v1.1. Предоперационный показатель статуса работоспособности по шкале ECOG 0 или 1. Хорошая сердечная функция, способная перенести куративную резекцию. При наличии клинических показаний пациенты с основными ишемическими, клапанными заболеваниями сердца или другими серьезными сердечными состояниями должны пройти предоперационную оценку кардиологом.

Нормальная функция основных органов, со следующими лабораторными критериями:

Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1,2 × 10^9/л при отсутствии использования гранулоцитарного колониестимулирующего фактора в течение последних 14 дней.

Количество тромбоцитов ≥ 100 × 10^9/л при отсутствии переливания крови в течение последних 14 дней.

Гемоглобин > 8 г/дл при отсутствии переливания крови или использования эритропоэтина в течение последних 14 дней.

Общий билирубин ≤ 1,5 × верхней границы нормы (ВГН); если общий билирубин > 1,5 × ВГН, но прямой билирубин ≤ ВГН, включение разрешено.

Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 × ВГН.

Сывороточный креатинин ≤ 1,5 × ВГН и клиренс креатинина (рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта) ≥ 60 мл/мин.

Функция свертывания крови, определяемая международным нормализованным отношением (МНО) или протромбиновым временем (ПВ) ≤ 1,5 × ВГН.

Нормальная функция щитовидной железы, определяемая тиреотропным гормоном (ТТГ) в пределах нормы. Если исходный ТТГ выходит за пределы нормы, пациенты с нормальными уровнями общего Т3 (или св. Т3) и св. Т4 все еще могут быть приемлемыми.

Нормальный диапазон профиля миокардиальных ферментов (пациенты с изолированными лабораторными отклонениями, признанными клинически незначимыми исследователем, все еще могут быть включены).

Тесты функции щитовидной железы (ТТГ, св. Т3/св. Т4) в пределах нормы или с незначительными клинически незначимыми отклонениями.

Вес ≥ 40 кг (включительно) или ИМТ > 18,5. Пациентки: должны быть в постменопаузе (отсутствие менструаций не менее одного года без других причин) или хирургически стерилизованы (удаление яичников и/или матки). Женщины детородного потенциала должны иметь отрицательный тест на беременность в течение 7 дней до первой дозы. Согласие на использование высокоэффективной контрацепции (годовой коэффициент неудач < 1%) или воздержание от гетеросексуальных половых контактов с момента информированного согласия до по крайней мере 120 дней после последней дозы исследуемого препарата или 9 месяцев после операции.

Участник прочитал, понял и подписал форму информированного согласия.

Критерии исключения:

Пациенты с историей других злокачественных новообразований в течение последних 5 лет или сопутствующими злокачественными новообразованиями. Исключения включают излеченные локализованные опухоли, такие как базальноклеточный рак кожи, плоскоклеточный рак кожи, поверхностный рак мочевого пузыря, рак простаты in situ, рак шейки матки in situ, рак молочной железы in situ, рак легкого I стадии и колоректальный рак I стадии.

Пациенты, планирующие пройти или ранее прошедшие трансплантацию органов или костного мозга.

Пациенты, получившие переливание крови в течение 2 недель до первой дозы, имеющие историю кровотечений или испытавшие любые тяжелые кровотечения (степень 3 или выше по CTCAE 4.0) в течение 4 недель до скрининга.

Пациенты с нарушениями свертываемости крови и склонностью к кровотечениям (МНО > 1,5 без антикоагулянтов). Пациенты, принимающие антикоагулянты или антагонисты витамина К, такие как варфарин, гепарин или подобные препараты, могут участвовать, если МНО ≤ 1,5, малые дозы варфарина (1 мг/день) или аспирина (≤ 100 мг/день) разрешены для профилактического использования.

Пациенты с артериальными/венозными тромбоэмболическими событиями в течение 6 месяцев до скрининга, такими как инсульт (включая транзиторные ишемические атаки), тромбоз глубоких вен (за исключением случаев, разрешенных после химиотерапии) и тромбоэмболия легочной артерии.

Пациенты с инфарктом миокарда, неконтролируемыми аритмиями (включая интервал QTc ≥ 450 мс для мужчин и ≥ 470 мс для женщин, с использованием формулы Фридеричиа) в течение 6 месяцев до первой дозы. Сердечная недостаточность III-IV класса по NYHA или ФВ ЛЖ < 50% по данным эхокардиографии.

Анализ мочи, указывающий на протеинурию ≥ ++ и суточная моча белка > 1,0 г. Факторы, влияющие на всасывание пероральных препаратов (например, невозможность глотать, хроническая диарея, кишечная непроходимость).

Пациенты с ВИЧ-инфекцией. Пациенты с активным туберкулезом. Пациенты с длительно незаживающими ранами или неполным заживлением переломов. Пациенты с интерстициальной пневмонией, пневмокониозом, лучевой пневмонией, лекарственной пневмонией или сильно нарушенной функцией легких, которая может помешать обнаружению и лечению подозреваемой лекарственной легочной токсичности.

Пациенты с известными активными или подозреваемыми аутоиммунными заболеваниями, за исключением тех, кто находится в стабильном состоянии без системного иммуносупрессивного лечения.

Тяжелые хронические аутоиммунные заболевания, такие как системная красная волчанка; пациенты с историей язвенного колита, болезни Крона или синдрома раздраженного кишечника; история саркоидоза или туберкулеза; активный гепатит B или C и ВИЧ-инфекция.

Хорошо контролируемые не тяжелые аутоиммунные заболевания, такие как дерматит, артрит, псориаз, могут быть включены. Пациенты с титрами вируса гепатита B < 500 копий/мл могут участвовать.

Пациенты, требующие системных кортикостероидов (> 10 мг/день в эквиваленте преднизолона) или других иммуносупрессивных препаратов в течение 14 дней до первой дозы или во время исследования. Локальные топические или ингаляционные стероиды или заместительная терапия надпочечниковыми гормонами (≤ 10 мг/день в эквиваленте преднизолона) разрешены.

Активные инфекции, требующие системного лечения в течение 14 дней до первой дозы. Профилактическое лечение антибиотиками (например, при инфекции мочевыводящих путей или ХОБЛ) разрешено.

Пациенты, получившие живые вакцины в течение 28 дней до первой дозы. Инактивированные вирусные вакцины для сезонного гриппа разрешены.

Пациенты, ранее леченные ингибиторами контрольных точек, такими как PD-1, PD-L1 или ингибиторы CTLA-4.

Пациенты, получившие иммуномодулирующее лечение (например, тимопентин, тимальфазин, интерфероны, CAR-T терапия) в течение 6 месяцев до первой дозы.

Пациенты, в настоящее время получающие другие клинические исследования или планирующие начать это исследовательское лечение в течение одного месяца после завершения предыдущего клинического исследования.

Известная аллергия или непереносимость любого исследуемого препарата или его компонентов. История злоупотребления алкоголем, наркотиками или веществами. Пациенты, которые бросили пить, могут быть включены.

Пациенты, не соблюдающие медицинские инструкции, назначенные лекарства или имеющие неполные записи, влияющие на оценку эффективности или безопасности.

Беременные или кормящие женщины. Пациенты с состояниями, увеличивающими риск участия в исследовании или использования исследуемого препарата, или другими тяжелыми, острыми или хроническими заболеваниями, признанными неприемлемыми исследователем.

Любые другие условия, которые исследователь считает неприемлемыми для клинического испытания.