Fas II-studie av neoadjuvant Thymalfasin, PD-1-hämmare och kemoradioterapi för c-stadium III GEJ-adenokarcinom

Inklusionskriterier:

Ålder 18 till 75 år, oavsett kön. Histologiskt bekräftad gastroesofageal övergångs (GEJ) cancer som har fått neoadjuvant terapi, med patologi som bekräftar att den är huvudsakligen adenocarcinom. Endast Siewert Typ III och Siewert Typ II fall som inte kräver kombinerad thorakotomi är berättigade.

Tumörstadium bekräftat som cStage III, lämplig för kurativ R0-resektion, enligt bedömning av en gastrointestinalkirurg och en radiologisk tekniker före inkludering. Patienter måste samtycka till att genomgå Neoadjuvant kemioimmunoradioterapi och radikal kirurgi.

Patienter får inte ha fått tidigare systemisk behandling för den aktuella sjukdomen, inklusive kirurgi, antikancer kemoterapi, radioterapi eller immunoterapi.

Förväntad överlevnad ≥6 månader. Mätbara tumörläsioner enligt RECIST v1.1 kriterier. Preoperativ ECOG prestationsstatus poäng 0 eller 1. God hjärtfunktion, kapabel att genomgå en kurativ resektion. Om det finns kliniska indikationer, bör patienter med underliggande ischemisk, valvulär hjärtsjukdom eller andra allvarliga hjärtillstånd genomgå preoperativ bedömning av en kardiolog.

Normal större organfunktion, med följande laboratoriekriterier:

Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,2 x 10^9/L i frånvaro av granulocytkolonistimulerande faktor användning inom de senaste 14 dagarna.

Trombocytantal ≥ 100 x 10^9/L i frånvaro av blodtransfusion inom de senaste 14 dagarna.

Hemoglobin > 8 g/dL i frånvaro av blodtransfusion eller erytropoetin användning inom de senaste 14 dagarna.

Totalt bilirubin ≤ 1,5 × övre normalgräns (ULN); om totalt bilirubin > 1,5 × ULN men direkt bilirubin ≤ ULN, är inkludering tillåten.

Aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) ≤ 2,5 × ULN.

Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN och kreatininclearance (beräknad med Cockcroft-Gault formeln) ≥ 60 mL/min.

Koagulationsfunktion definierad av internationellt normaliserat förhållande (INR) eller protrombin tid (PT) ≤ 1,5 × ULN.

Normal sköldkörtelfunktion, definierad av tyreoideastimulerande hormon (TSH) inom normalt intervall. Om baslinje TSH är utanför normalt intervall, kan patienter med normal total T3 (eller FT3) och FT4 nivåer fortfarande vara berättigade.

Normalt intervall för myokardienzymprofil (patienter med isolerade laboratorieavvikelser som bedöms kliniskt obetydliga av forskaren kan fortfarande inkluderas).

Sköldkörtelfunktionstester (TSH, FT3/FT4) inom normala gränser eller med mindre kliniskt obetydliga avvikelser.

Vikt ≥ 40 kg (inklusive) eller BMI > 18,5. Kvinnliga Patienter: Måste vara postmenopausala (ingen menstruation i minst ett år utan andra orsaker) eller kirurgiskt sterilisade (borttagning av äggstockar och/eller livmoder).Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstest inom 7 dagar före första dosen.Samtycker till att använda mycket effektiv preventivmedel (årlig misslyckandefrekvens < 1%) eller avstå från heterosexuellt samlag från tidpunkten för informerat samtycke till minst 120 dagar efter sista dosen av studieläkemedlet eller 9 månader efter operation.

Deltagaren har läst, förstått och undertecknat det informerade samtyckesformuläret.

Exklusionskriterier:

Patienter med historia av andra maligniteter inom de senaste 5 åren eller samtidiga maligniteter. Undantag inkluderar botade lokala tumörer som basalcells karcinom i huden, skivepitelcancer i huden, ytlig blåscancer, in situ prostatacancer, in situ cervikal cancer, in situ bröstcancer, stadium I lungcancer och stadium I kolorektal cancer.

Patienter som planerar att genomgå eller tidigare har genomgått organ- eller benmärgstransplantation.

Patienter som har fått blodtransfusion inom 2 veckor före första dosen, har historia av blödning, eller upplevt några allvarliga blödningshändelser (grad 3 eller högre enligt CTCAE 4.0) inom 4 veckor före screening.

Patienter med koagulationsavvikelser och blödningstendenser (INR > 1,5 utan antikoagulantia). Patienter på antikoagulantia eller vitamin K-antagonister som warfarin, heparin eller liknande läkemedel kan delta om INR ≤ 1,5, lågdos warfarin (1 mg/dag) eller aspirin (≤ 100 mg/dag) är tillåten för förebyggande användning.

Patienter med arteriella/venösa tromboemboliska händelser inom 6 månader före screening, såsom stroke (inklusive transient ischemisk attack), djup ventrombos (exklusive fall löst efter kemoterapi) och lungemboli.

Patienter med hjärtinfarkt, okontrollerade arytmier (inklusive QTc-intervall ≥ 450 ms för män och ≥ 470 ms för kvinnor, med Fridericia formeln) inom 6 månader före första dosen.NYHA klass III-IV hjärtsvikt eller LVEF < 50% på ekokardiogram.

Urinanalys som indikerar proteinuri ≥ ++ och 24-timmars urinprotein > 1,0 g. Faktorer som påverkar oral läkemedelsabsorption (t.ex. oförmåga att svälja, kronisk diarré, tarmobstruktion).

Patienter med HIV-infektion. Patienter med aktiv tuberkulos. Patienter med långvariga oläkta sår eller ofullständig läkning av frakturer. Patienter med interstitiell pneumoni, pneumokonios, strålpneumonit, läkemedelsrelaterad pneumonit eller svårt nedsatt lungfunktion som kan störa detektering och behandling av misstänkt läkemedelsrelaterad pulmonal toxicitet.

Patienter med kända aktiva eller misstänkta autoimmuna sjukdomar, förutom de i stabilt tillstånd utan systemisk immunosuppressiv behandling.

Svåra kroniska autoimmuna sjukdomar som systemisk lupus erythematosus; patienter med historia av ulcerös kolit, Crohns sjukdom eller irritabel tarmsyndrom; historia av sarkoidos eller tuberkulos; aktiv hepatit B eller C, och HIV-infektion.

Välkontrollerade icke-svåra autoimmuna sjukdomar som dermatit, artrit, psoriasis kan inkluderas. Patienter med hepatit B-virus titrar < 500 kopior/ml kan delta.

Patienter som kräver systemiska kortikosteroider (> 10 mg/dag prednisonekvivalent) eller andra immunosuppressiva läkemedel inom 14 dagar före första dosen eller under studien. Lokala topiska eller inhalerade steroider eller adrenal hormonersättningsterapi (≤ 10 mg/dag prednisonekvivalent) är tillåtna.

Aktiva infektioner som kräver systemisk behandling inom 14 dagar före första dosen. Förebyggande antibiotikabehandling (t.ex. för urinvägsinfektion eller KOL) är tillåten.

Patienter som har fått levande vacciner inom 28 dagar före första dosen. Inaktiverade virusvacciner för säsongsbunden influensa är tillåtna.

Patienter tidigare behandlade med checkpoint-hämmare som PD-1, PD-L1, eller CTLA-4-hämmare.

Patienter som fick immunmodulerande behandlingar (t.ex. tymopentin, tymalfasin, interferoner, CAR-T-terapi) inom 6 månader före första dosen.

Patienter som för närvarande får andra kliniska studiebehandlingar eller planerar att starta denna studiebehandling inom en månad efter avslutad tidigare klinisk studiebehandling.

Känd allergi eller intolerans mot något studieläkemedel eller dess komponenter. Historia av alkohol-, drog- eller substansmissbruk. Patienter som slutat dricka kan inkluderas.

Patienter som inte följer medicinska instruktioner, ordinerade läkemedel eller har ofullständiga journaler som påverkar effekt- eller säkerhetsbedömningar.

Gravida eller ammande kvinnor. Patienter med tillstånd som ökar risken för studie deltagande eller studieläkemedelsanvändning, eller andra allvarliga, akuta eller kroniska sjukdomar som bedöms olämpliga av forskaren.

Alla andra tillstånd som forskaren bedömer olämpliga för den kliniska prövningen.